Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma

Il cervello è un organo complesso dove le cellule devono seguire regole rigide per crescere e funzionare. Quando queste regole si interrompono, può impossessarsi un tipo di cancro aggressivo chiamato glioblastoma. Questa malattia è nota per la sua velocità e per la sua capacità di resistere ai trattamenti standard come la chirurgia e la radioterapia, lasciando i pazienti con pochissime opzioni per la sopravvivenza a lungo termine. Una parte fondamentale del problema risiede in un enzima specifico, una proteina che normalmente aiuta le cellule a gestire la loro energia. In molti casi di questo cancro cerebrale, questo enzima risulta mutato, o alterato. Invece di svolgere il suo compito abituale, l'enzima guasto inizia a produrre una sostanza nociva nota come "oncometabolita". Questa sostanza agisce come un carburante per il tumore, aiutandolo a crescere e rendendolo più difficile da trattare. Gli scienziati sospettano da tempo che, se riuscissero a impedire la produzione di questa sostanza nociva, potrebbero essere in grado di rallentare o fermare il cancro stesso.

I ricercatori della Manipal Academy of Higher Education in India si sono posti l'obiettivo di trovare un nuovo modo per bloccare questo processo. Hanno iniziato utilizzando simulazioni informatiche per esaminare migliaia di potenziali composti chimici, alla ricerca di uno che potesse colpire specificamente l'enzima mutato e impedirgli di creare la sostanza nociva. Da questa ricerca digitale, hanno selezionato una nuova entità chimica, una molecola che era stata preselezionata da un database per questo specifico bersaglio, per vedere se potesse funzionare in sistemi viventi. Hanno confrontato questo nuovo candidato con un farmaco esistente noto come vorasidenib, che è attualmente in fase di sviluppo clinico per i gliomi di basso grado. Il team voleva vedere se la loro nuova molecola potesse uccidere le cellule cancerose in una capsula di Petri e, cosa più importante, se potesse ridurre la crescita del tumore e abbassare i livelli della sostanza nociva all'interno dei cervelli di animali viventi.

Per testare le loro idee, gli scienziati hanno prima lavorato con cellule cancerose coltivate in un laboratorio. Hanno esposto sia cellule cerebrali umane che di ratto a diverse quantità della nuova molecola e del farmaco standard. Hanno scoperto che entrambe le sostanze erano in grado di uccidere le cellule cancerose, con la nuova molecola che mostrava una forte capacità di impedire la sopravvivenza delle cellule. I ricercatori hanno calcolato la quantità specifica necessaria per uccidere la metà delle cellule, scoprendo che la nuova molecola era efficace a una concentrazione di circa 720 micromolari, una cifra molto vicina a quella del farmaco standard. Questo successo iniziale suggeriva che la nuova molecola fosse un candidato potente per ulteriori test.

Lo studio si è poi spostato sugli animali viventi, utilizzando ratti femmine a cui erano stati indotti tumori cerebrali per simulare la malattia umana. Gli animali sono stati divisi in gruppi: alcuni non ricevevano alcun trattamento, altri ricevevano un fluido innocuo, altri il farmaco standard e altri ancora la nuova molecola. I ricercatori hanno somministrato i trattamenti per via orale per una settimana. Hanno osservato che gli animali trattati con il farmaco standard o con la nuova molecola mantenevano meglio il peso corporeo rispetto agli animali malati non trattati, indicando che i trattamenti stavano aiutando gli animali a rimanere in salute. Ancora più criticamente, quando i ricercatori hanno misurato i livelli della sostanza nociva nel sangue e nel tessuto cerebrale dei ratti, hanno riscontrato una differenza drammatica. Negli animali non trattati, la sostanza nociva era presente ad alti livelli, superando i 100 nanogrammi per grammo di tessuto. Negli animali trattati con la nuova molecola, questo livello è sceso significativamente al di sotto di 50 nanogrammi per grammo, eguagliando la riduzione osservata nel gruppo trattato con il farmaco standard.

Il team ha anche esaminato il vero tessuto cerebrale al microscopio per vedere cosa stesse accadendo all'interno dei tumori. Negli animali non trattati, il tessuto mostrava chiari segni di cancro aggressivo, inclusa una rapida divisione cellulare e forme cellulari anormali. Negli animali trattati con la nuova molecola, questi segni di cancro erano in gran parte scomparsi. I ricercatori hanno notato che il nuovo trattamento ha interrotto con successo la proliferazione delle cellule cancerose e ha ridotto la presenza di un marcatore specifico, noto come Ki67, che indica la velocità con cui le cellule si dividono. Al termine del periodo di trattamento, il tessuto cerebrale negli animali trattati mostrava la completa eradicazione della proliferazione cellulare tumorale, della necrosi e della proliferazione vascolare, sebbene fosse stata osservata un'espressione da moderata a severa di macrofagi a 16 e 24 ore.

Sebbene lo studio abbia mostrato risultati promettenti, i ricercatori sono stati cauti nel notare che la nuova molecola si comportava diversamente dal farmaco standard in termini di quanto di essa venisse trovato nel sangue rispetto al cervello. La nuova molecola raggiungeva livelli più elevati nel sangue ma livelli inferiori nel cervello rispetto al farmaco standard, eppure entrambi ottenevano lo stesso risultato di riduzione della sostanza nociva. Ciò suggerisce che la nuova molecola è molto efficace nel suo compito, anche se viaggia attraverso il corpo in modo diverso. Gli autori concludono che questa nuova entità chimica ha un potenziale significativo per trattare questo aggressivo cancro cerebrale agendo sulla causa radice della crescita del tumore. Suggeriscono che, sebbene i risultati attuali siano solidi, studi futuri dovranno approfondire come il farmaco si muove attraverso il corpo e come influisce sulla malattia a livello molecolare per comprenderne appieno il potenziale terapeutico.