Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines

غالباً ما يعتمد علاج السرطان على نهج ذي شقين: أدوية تهاجم الخلايا التي تنقسم بسرعة بشكل مباشر، وعلاجات توقظ الجهاز المناعي للجسم لاصطياد المرض. ولسنوات، افترض الأطباء أن هاتين الطريقتين تعملان في مسارات منفصلة. فقد كان يُعتقد أن أدوية المناعة، المعروفة باسم مثبطات نقاط التفتيش، تعمل فقط عن طريق إزالة المكابح عن الخلايا المناعية، مما يسمح لها بالتعرف على الأورام وتدميرها. وفي الوقت نفسه، كان يُنظر إلى العلاج الكيميائي التقليدي كأداة فظة، تدمر الآلية الجينية لخلايا السرطان بغض النظر عن وجود الجهاز المناعي. ومع ذلك، تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى أن هذه العلاجات قد تكون "تتحدث" مع بعضها البعض بطرق لم يتوقعها العلماء، مما قد يغير كيفية استجابة الخلايا السرطانية للهجمات الكيميائية حتى قبل تدخل الجهاز المناعي.

تمثل سرطانات الرأس والعنق، التي تصيب الفم والحلق والحنجرة، لغزاً فريداً لأنها ليست جميعها متشابهة. فبعضها مدفوع بفيروس يسمى فيروس الورم الحليمي البشري (HPV)، بينما ينتج البعض الآخر عن عوامل نمط الحياة مثل التدخين وشرب الكحول. ويتصرف هذان النوعان من السرطان بشكل مختلف على المستوى الجزيئي. فالسرطانات المدفوعة بالفيروس غالباً ما تمتلك بروتيناً معيناً، وهو TP53، يعمل بشكل طبيعي ولكنه يتم إسكاته مؤقتاً بواسطة الفيروس. في المقابل، تحمل السرطانات غير الفيروسية نسخاً مكسورة أو متحورة من هذا البروتين نفسه، مما قد يساعد الورم في النمو ومقاومة العلاج. إن فهم كيفية تفاعل هذه الاختلافات البيولوجية مع العلاجات الحديثة أمر بالغ الأهمية لتحسين نتائج المرضى، خاصة وأن الجمع بين أدوية المناعة والعلاج الكيميائي أصبح الآن علاجاً قياسياً للحالات المتقدمة.

وضع باحثون في جامعة تارتو في إستونيا فرضية محددة: هل تغير مثبطات نقاط التفتيش المناعية كيفية تفاعل الخلايا السرطانية مع العلاج الكيميائي، حتى في حالة غياب الجهاز المناعي تماماً من المعادلة؟ ولإيجاد الإجابة، عملوا في بيئة مختبرية محكومة، حيث قاموا بزراعة خلايا سرطان بشرية في أطباق. واستخدموا نوعين متميزين من خلايا سرطان الرأس والعنق: أحدهما سلبي لفيروس الورم الحليمي البشري (HPV) ويحمل بروتين TP53 متحوراً، والآخر إيجابي للفيروس مع بروتين TP53 طبيعي ويعمل بشكل سليم. قام الفريق بمعالجة هذه الخلايا بأدوية علاج كيميائي قياسية — مثل السيسبلاتين، الذي يدمر الحمض النووي، والباكليتاكسيل، الذي يوقف انقسام الخلايا — كل على حدة، وبالتزامن مع دوائين مناعيين شائعين الاستخدام هما بيمبروليزوماب ونيفولوماب. ومن الأهمية بمكان أنه نظرًا لأن هذه التجارب حدثت في طبق دون أي خلايا مناعية، فإن أي تغييرات في سلوك الخلايا السرطانية يجب أن تكون ناتجة عن تأثير أدوية المناعة مباشرة على الخلايا السرطانية نفسها.

كشفت النتة أن الأدوية المناعية غيرت بالفعل من قوة العلاج الكيميائي، لكن التأثير اعتمد كلياً على نوع الدواء المستخدم ونوع الخلية السرطانية التي يتم علاجها. فعندما خلط الباحثون الدواء المناعي نيفولوماب مع الباكليتاكسيل، أصبحت الخلايا السرطانية أكثر حساسية للعلاج الكيميائي، مما يعني أن الدواء عمل بشكل أفضل مما لو كان بمفرده. وكان هذا واضحاً بشكل خاص في الخلايا السلبية لفيروس الورم الحليمي البشري ذات البروتين المتحور؛ حيث أدى هذا الجمع إلى انخفاض كبير في مستويات البروتين المتحور وعلامات انقسام الخلايا، مما يشير إلى أن الخلايا السرطانية كانت تعاني للبقاء على قيد الحياة والانقسام. ومع ذلك، كانت القصة مختلفة مع دواء علاج كيميائي آخر شائع وهو 5-فلورويوراسيل؛ فعند إضافة الأدوية المناعية إلى هذا العلاج، جعلت العلاج الكيميائي أقل فعالية، حيث نجت الخلايا السرطانية بشكل أفضل مما كان متوقعاً، وأظهرت مستويات أعلى من البروتين المتحور وعلق في حالة من الإجهاد دون أن تموت.

ولفهم ما كان يحدث داخل الخلايا، نظر الفريق إلى البنية الفيزيائية للمستعمرات السرطانية. فعندما قاموا بزراعة الخلايا في كرات ثلاثية الأبعاد، تُعرف باسم "الكرويات"، لمحاكاة كيفية نمو الأورام في الجسم، رأوا أن الجمع بين نيفولوماب وباكليتاكسيل تسبب في تفكك كرات السرطان بسهولة أكبر من الباكليتاكسيل وحده. فقد فقدت الخلايا تماسكها مع بعضها البعض، وهي علامة على أن مزيج الدواء كان يزعزع السلامة الهيكلية للورم. في المقابل، لم تغير الأدوية المناعية كيفية استجابة الخلايا لـ 5-فلورويوراسيل في هذه النماذج ثلاثية الأبعاد، مما يعزز فكرة أن الأدوية المناعية كانت تتدخل في مسارات خلوية محددة بدلاً من إحداث تغيير عام في كيفية تعامل الخلايا مع جميع الأدوية.

كما سلطت الدراسة الضوء على أن ليس كل الأدوية المناعية متطابقة في تأثيراتها. فبينما أظهر نيفولوماب قدرة واسعة على تعزيز قوة بعض أدوية العلاج الكيميائي، كان لبيمبروليزوماب تأثير أكثر محدودية وأحياناً عكسي، حيث قلل من فعالية الباكليتاكسيل في خط خلوي واحد و5-فلورويوراسيل في كلا الخطين الخلويين. ويشير هذا إلى أن الشكل المحدد وسلوك جزيء الدواء المناعي أمر مهم، حيث يمكن أن يحفزا إشارات داخلية مختلفة داخل الخلية السرطانية. ووجد الباحثون أن هذه التفاعلات مرتبطة بحالة بروتين TP53 ووجود فيروس الورم الحليمي البشري. فقد استجابت الخلايا ذات البروتين المكسور بشكل مختلف عن الخلايا ذات البروتين الطبيعي، مما يشير إلى أن التركيبة الجينية الداخلية للورم تملي كيفية تفاعله عند وجود دواء مناعي.

تتحدى هذه النتائج النظرة البسيطة التي تعتبر أن أدوية المناعة تعمل فقط عن طريق تجنيد المدافعين في الجسم. وبدلاً من ذلك، تشير الدراسة إلى أن هذه الأدوية يمكن أن تغير مباشرة استجابات الإجهاد وآليات البقاء للخلايا السرطانية، مما يجعلها أكثر أو أقل عرضة للهجمات الكيميائية اعتماداً على مزيج الدواء المحدد وبيولوجيا الورم. وبينما كانت التغييرات في قوة الدواء قابلة للقياس وذات دلالة إحصائية، يشير الباحثون إلى أن هذه التجارب أجريت في طبق بدون البيئة المعقدة لجسم الإنسان الحي. فالجهاز المناعي، وتدفق الدم، والأنسجة الأخرى يمكن أن تعدل هذه التأثيرات لدى المريض. ومع ذلك، فإن هذا العمل يقدم تحذيراً واضحاً وتوجهاً جديداً للعلوم الطبية: لا يمكن اتخاذ قرار اختيار العلاج الكيميائي والمناعي بشكل منعزل. يجب على الأطباء مراعاة الملف الجيني المحدد للورم، بما في ذلك ما إذا كان مدفوعاً بفيروس وما هي حالة بروتيناته الرئيسية، لتجنب إضعاف العلاج عن غير قصد أو لتعظيم قوته. إن المسار المستقبلي لعلاج سرطان الرأس والعنق قد يتطلب مطابقة أكثر دقة للأدوية مع التوقيع البيولوجي الفريد لكل مريض.