Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines

O tratamento do câncer frequentemente se baseia em uma abordagem de duas frentes: drogas que atacam diretamente células em divisão rápida e terapias que despertam o próprio sistema imunológico do corpo para caçar a doença. Durante anos, os médicos assumiram que esses dois métodos operavam em trilhos separados. As drogas imunológicas, conhecidas como inibidores de checkpoint, eram consideradas funcionais apenas por remover os freios das células imunes, permitindo que elas reconhecessem e destruíssem tumores. Enquanto isso, a quimioterapia tradicional era vista como um instrumento bruto, danificando a maquinaria genética das células cancerígenas independentemente da presença do sistema imunológico. No entanto, um crescente corpo de evidências sugere que esses tratamentos podem estar conversando entre si de maneiras que os cientistas não previram, potencialmente alterando a forma como as células cancerígenas respondem a ataques químicos mesmo antes do envolvimento do sistema imunológico.

Os cânceres de cabeça e pescoço, que afetam a boca, a garganta e a laringe, apresentam um enigma único porque não são todos iguais. Alguns são impulsionados por um vírus chamado papilomavírus humano, ou HPV, enquanto outros são causados por fatores de estilo de vida, como tabagismo e consumo de álcool. Esses dois tipos de câncer comportam-se de maneira diferente em um nível molecular. Os cânceres induzidos por vírus frequentemente possuem uma proteína específica, a TP53, que funciona normalmente, mas é temporariamente silenciada pelo vírus. Em contraste, os cânceres não virais frequentemente carregam versões quebradas ou mutadas dessa mesma proteína, o que pode, na verdade, ajudar o tumor a crescer e resistir ao tratamento. Compreender como essas diferenças biológicas interagem com as terapias modernas é crucial para melhorar os resultados dos pacientes, especialmente porque a combinação de drogas imunológicas e quimioterapia é agora um tratamento padrão para casos avançados.

Pesquisadores da Universidade de Tartu, na Estônia, propuseram-se a testar uma hipótese específica: os inibidores de checkpoint imunológico alteram a forma como as células cancerígenas reagem à quimioterapia, mesmo se o sistema imunológico estiver completamente ausente da equação? Para encontrar a resposta, eles trabalharam em um ambiente controlado de laboratório, cultivando células cancerígenas humanas em placas. Eles utilizaram dois tipos distintos de células de câncer de cabeça e pescoço: uma que era negativa para HPV e carregava uma proteína TP53 mutada, e outra que era positiva para HPV com uma proteína TP53 normal e funcional. A equipe tratou essas células com drogas de quimioterapia padrão — como o cisplatina, que danifica o DNA, e o paclitaxel, que interrompe a divisão celular — tanto isoladamente quanto em combinação com duas drogas imunológicas amplamente utilizadas, o pembrolizumabe e o nivolumabe. Crucialmente, como esses experimentos ocorreram em uma placa sem quaisquer células imunes, qualquer mudança no comportamento das células cancerígenas teveva que ser causada pelas drogas imunológicas agindo diretamente nas próprias células cancerígenas.

Os resultados revelaram que as drogas imunológicas de fato alteraram a potência da quimioterapia, mas o efeito dependia inteiramente de qual droga era usada e de qual tipo de célula cancerígena estava sendo tratada. Quando os pesquisadores misturaram a droga imunológica nivolumabe com o paclitaxel, as células cancerígenas tornaram-se mais sensíveis à quimioterapia, o que significa que a droga funcionou melhor do que sozinha. Isso foi particularmente verdadeiro para as células negativas para HPV com a proteína mutada. Nessas células, a combinação levou a uma queda significativa nos níveis da proteína mutada e nos marcadores de divisão celular, sugerindo que as células cancerígenas estavam lutando para sobreviver e se dividir. No entanto, a história foi diferente para outro medicamento de quimioterapia comum, o 5-fluorouracil. Quando as drogas imunológicas foram adicionadas a este tratamento, elas na verdade tornaram a quimioterapia menos eficaz. As células cancerígenas sobreviveram melhor do que o esperado, mostrando níveis mais altos da proteína mutada e ficando presas em um estado de estresse sem morrer.

Para entender o que estava acontecendo dentro das células, a equipe observou a estrutura física das colônias de câncer. Quando cultivaram as células em esferas tridimensionais, conhecidas como esferoides, para mimetizar como os tumores crescem no corpo, viram que a combinação de nivolumabe e paclitaxel fez com que as "bolas" de câncer se desfizessem mais facilmente do que o paclitaxel sozinho. As células perderam a aderência umas com as outras, um sinal de que a combinação de drogas estava desestruturando a integridade estrutural do tumor. Em contraste, as drogas imunológicas não alteraram a forma como as células responderam ao 5-fluorouracil nesses modelos tridimensionais, reforçando a ideia de que as drogas imunológicas estavam interferindo em vias celulares específicas, em vez de causar uma mudança geral na forma como as células lidam com todas as drogas.

O estudo também destacou que nem todas as drogas imunológicas são idênticas em seus efeitos. Enquanto o nivolumabe mostrou uma capacidade ampla de aumentar o poder de certas drogas de quimioterapia, o pembrolizumabe teve um efeito mais limitado e, às vezes, oposto, reduzindo a eficácia do paclitaxel em uma linhagem celular e do 5-fluorouracil em ambas. Isso sugere que a forma e o comportamento específicos da molécula da droga imunológica importam, pois elas podem desencadear diferentes sinais internos dentro da célula cancerígena. Os pesquisadores descobriram que essas interações estavam ligadas ao status da proteína TP53 e à presença do vírus HPV. As células com a proteína quebrada responderam de forma diferente das células com a proteína normal, indicando que a composição genética interna do tumor dita como ele reagirá quando uma droga imunológica estiver presente.

Essas descobertas desafiam a visão simplista de que as drogas imunológicas funcionam apenas recrutando os defensores do corpo. Em vez disso, o estudo sugere que essas drogas podem alterar diretamente as respostas de estresse e os mecanismos de sobrevivência das células cancerígenas, tornando-as mais ou menos vulneráveis a ataques químicos, dependendo da combinação específica de drogas e da biologia do tumor. Embora as mudanças na potência das drogas fossem mensuráveis e estatisticamente significativas, os pesquisadores observam que esses experimentos ocorreram em uma placa, sem o ambiente complexo de um corpo humano vivo. O sistema imunológico, o fluxo sanguíneo e outros tecidos poderiam modificar esses efeitos em um paciente. No entanto, o trabalho fornece um aviso claro e uma nova direção para a ciência médica: a escolha da quimioterapia e da imunoterapia não pode ser feita isoladamente. Os médicos devem considerar o perfil genético específico do tumor, incluindo se ele é impulsionado por um vírus e em que estado estão suas proteínas principais, para evitar enfraquecer acidentalmente um tratamento ou para maximizar sua força. O caminho a seguir para o tratamento do câncer de cabeça e pescoço pode exigir um ajuste mais preciso das drogas à assinatura biológica única do tumor de cada paciente.