Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines

Il trattamento del cancro si affida spesso a un approccio su due fronti: farmaci che attaccano direttamente le cellule in rapida divisione e terapie che risvegliano il sistema immunitario del corpo per dare la caccia alla malattia. Per anni, i medici hanno assunto che questi due metodi operassero in corsie separate. I farmaci immunologici, noti come inibitori dei checkpoint, erano considerati funzionali esclusivamente alla rimozione dei freni sulle cellule immunitarie, permettendo loro di riconoscere e distruggere i tumori. Nel frattempo, la chemioterapia tradizionale era vista come uno strumento rozzo, capace di danneggiare l'apparato genetico delle cellule cancerose indipendentemente dalla presenza del sistema immunitario. Tuttavia, un crescente corpo di evidenze suggerisce che questi trattamenti potrebbero "parlarsi" in modi che gli scienziati non avevano previsto, alterando potenzialmente il modo in cui le cellule cancerose rispondono agli attacchi chimici anche prima che il sistema immunitario intervenga.

I tumori della testa e del collo, che colpiscono la bocca, la gola e la laringe, presentano un enigma unico perché non sono tutti uguali. Alcuni sono guidati da un virus chiamato papillomavirus umano, o HPV, mentre altri sono causati da fattori legati allo stile di vita, come il fumo e l'alcol. Questi due tipi di cancro si comportano diversamente a livello molecolare. I tumori guidati dal virus hanno spesso una specifica proteina, TP53, che funziona normalmente ma viene temporaneamente silenziata dal virus. Al contrario, i tumori non virali portano frequentemente versioni rotte o mutate della stessa proteina, il che può effettivamente aiutare il tumore a crescere e a resistere al trattamento. Comprendere come queste differenze biologiche interagiscano con le moderne terapie è fondamentale per migliorare i risultati clinici, specialmente poiché la combinazione di farmaci immunologici e chemioterapia è ormai uno standard per i casi avanzati.

I ricercatori dell'Università di Tartu, in Estonia, hanno deciso di testare un'ipotesi specifica: gli inibitori dei checkpoint immunitari cambiano il modo in cui le cellule cancerose reagiscono alla chemioterapia, anche se il sistema immunitario è completamente assente dall'equazione? Per trovare la risposta, hanno lavorato in un ambiente di laboratorio controllato, coltivando cellule cancerose umane in piastre. Hanno utilizzato due tipi distinti di cellule di cancro della testa e del collo: una HPV-negativa con una proteina TP53 mutata, e un'altra HPV-positiva con una proteina TP53 normale e funzionante. Il team ha trattato queste cellule con farmaci chemioterapici standard — come il cisplatino, che danneggia il DNA, e il paclitaxel, che blocca la divisione cellulare — sia da soli che in combinazione con due farmaci immunologici ampiamente utilizzati, il pembrolizumab e il nivolumab. Fondamentalmente, poiché questi esperimenti avvenivano in una piastra senza cellule immunitarie, qualsiasi cambiamento nel comportamento delle cellule cancerose doveva essere causato dall'azione diretta dei farmaci immunologici sulle cellule stesse.

I risultati hanno rivelato che i farmaci immunologici hanno effettivamente cambiato la potenza della chemioterapia, ma l'effetto dipendeva interamente da quale farmaco veniva utilizzato e da quale tipo di cellula cancerosa veniva trattato. Quando i ricercatori hanno miscelato il farmaco immunologico nivolumab con il paclitaxel, le cellule cancerose sono diventate più sensibili alla chemioterapia, il che significa che il farmaco funzionava meglio rispetto a quando era usato da solo. Questo è stato particolarmente evidente per le cellule HPV-negative con la proteina mutata. In queste cellule, la combinazione ha portato a un calo significativo dei livelli della proteina mutata e dei marcatori di divisione cellulare, suggerendo che le cellule cancerose stessero facendo fatica a sopravvivere e a dividersi. Tuttavia, la storia era diversa per un altro comune farmaco chemioterapico, il 5-fluorouracile. Quando i farmaci immunologici venivano aggiunti a questo trattamento, rendevano la chemioterapia meno efficace. Le cellule cancerose sopravvivevano meglio del previsto, mostrando livelli più alti della proteina mutata e rimanendo bloccate in uno stato di stress senza morire.

Per capire cosa stesse accadendo all'interno delle cellule, il team ha esaminato la struttura fisica delle colonie cancerose. Quando hanno fatto crescere le cellule in sfere tridimensionali, note come sferoidi, per simulare la crescita dei tumori nel corpo, hanno osservato che la combinazione di nivolumab e paclitaxel causava la disgregazione delle "sfere" di cancro più facilmente rispetto al solo paclitaxel. Le cellule perdevano la loro adesione reciproca, un segno che la combinazione di farmaci stava interrompendo l'integrità strutturale del tumore. Al contrario, i farmaci immunologici non hanno cambiato il modo in cui le cellule rispondevano al 5-fluorouracile in questi modelli tridimensionali, rafforzando l'idea che i farmaci immunologici interferissero con percorsi cellulari specifici piuttosto che causare un cambiamento generale nel modo in cui le cellule gestiscono tutti i farmaci.

Lo studio ha inoltre evidenziato che non tutti i farmaci immunologici sono identici nei loro effetti. Mentre il nivolumab mostrava una capacità diffusa di potenziare il potere di certi farmaci chemioterapici, il pembrolizumab aveva un effetto più limitato e talvolta opposto, riducendo l'efficacia del paclitaxel in una linea cellulare e del 5-fluorouracile in entrambe. Ciò suggerisce che la forma e il comportamento specifico della molecola del farmaco immunologico siano importanti, poiché possono innescare segnali interni differenti all'interno della cella cancerosa. I ricercatori hanno scoperto che queste interazioni erano legate allo stato della proteina TP53 e alla presenza del virus HPV. Le cellule con la proteina danneggiata rispondevano diversamente rispetto a quelle con la proteina normale, indicando che il corredo genetico interno del tumore detta come esso reagirà in presenza di un farmaco immunologico.

Queste scoperte mettono in discussione la visione semplicistica secondo cui i farmaci immunologici funzionano solo reclutando i difensori del corpo. Invece, lo studio suggerisce che questi farmaci possono alterare direttamente le risposte allo stress e i meccanismi di sopravvivenza delle cellule cancerose, rendendole più o meno vulnerabili agli attacchi chimici a seconda della specifica combinazione di farmaci e della biologia del tumore. Sebbene i cambiamenti nella potenza dei farmaci fossero misurabili e statisticamente significativi, i ricercatori sottolineano che questi esperimenti sono avvenuti in una piastra senza il complesso ambiente di un corpo umano vivente. Il sistema immunitario, il flusso sanguigno e altri tessuti potrebbero modificare questi effetti in un paziente. Ciononostante, il lavoro fornisce un chiaro avvertimento e una nuova direzione per la scienza medica: la scelta della chemioterapia e della terapia immunologica non può essere fatta in isolamento. I medici devono considerare il profilo genetico specifico del tumore, inclusi se esso è guidato da un virus e in che stato si trovano le sue proteine chiave, per evitare di indebolire accidentalmente un trattamento o per massimizzarne la forza. La strada da seguire per il trattamento del cancro della testa e del collo potrebbe richiedere un abbinamento più preciso dei farmaci alla firma biologica unica del tumore di ogni singolo paziente.