Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines
本研究表明，免疫检查点抑制剂通过涉及 TP53 状态、HPV 背景以及应激反应和细胞周期调节变化的上下文依赖性机制，直接调节免疫检查点抑制剂对头颈部鳞状细胞癌细胞中各种化疗药物效力的影响，且该过程独立于免疫成分。
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癌症治疗通常依赖于一种双管齐下的方法：一种是直接攻击快速分裂细胞的药物，另一种是唤醒人体自身免疫系统以猎杀疾病的疗法。多年来，医生一直认为这两种方法是在各自独立的轨道上运行。免疫药物（被称为检查点抑制剂）被认为其功能仅仅是通过移除免疫细胞上的“刹车”，使其能够识别并摧毁肿瘤。与此同时，传统的化疗被视为一种粗放的工具，无论免疫系统的存在与否，都会破坏癌细胞的遗传机制。然而，越来越多的证据表明，这些治疗方法之间可能以科学家此前未曾预料的方式进行着“对话”，甚至在免疫系统介入之前，就可能改变癌细胞对化学攻击的反应方式。
头颈癌（影响口腔、咽喉和喉部）呈现出一个独特的谜题，因为它们并不完全相同。一些是由一种名为人类乳头瘤病毒（HPV）的病毒驱动的，而另一些则是由吸烟和饮酒等生活方式因素引起的。这两类癌症在分子层面的行为迥异。病毒驱动的癌症通常具有一种特定的蛋白质 TP53，该蛋白质功能正常，但被病毒暂时性地沉默了。相比之下，非病毒驱动的癌症则经常携带这种相同蛋白质的损坏或突变版本，这实际上有助于肿瘤生长并产生耐药性。了解这些生物学差异如何与现代疗法相互作用，对于改善患者预后至关重要，尤其是因为免疫药物与化疗的联合使用现已成为晚期病例的标准治疗方案。
爱沙尼亚塔尔图大学的研究人员设定了一个特定的假设进行测试：即使在完全不存在免疫系统的情况下，免疫检查点抑制剂是否会改变癌细胞对化疗的反应？为了找到答案，他们在受控的实验室环境中，在培养皿中培养人类癌细胞。他们使用了两种不同类型的头颈癌细胞：一种是 HPV 阴性且携带突变 TP 53 蛋白的细胞，另一种是 HPV 阳性且具有正常、功能完好的 TP53 蛋白的细胞。研究团队使用标准化的化疗药物——例如损伤 DNA 的顺铂，以及阻止细胞分裂的紫杉醇——分别单独使用，以及与两种广泛使用的免疫药物（派姆单抗和纳武利尤单抗）联合使用。至关重要的是，由于这些实验是在没有免疫细胞的培养皿中进行的，因此癌细胞行为的任何变化都必须是由免疫药物直接作用于癌细胞本身所导致的。
结果显示，免疫药物确实改变了化疗的效力，但这种效应完全取决于使用了哪种药物以及处理的是哪种类型的癌细胞。当研究人员将免疫药物纳武利尤单抗与紫杉醇混合时，癌细胞对化疗变得更加敏感，这意味着该药物组合的效果比单独使用时更好。这在携带突变蛋白的 HPV 阴性细胞中表现得尤为明显。在这些细胞中，这种组合导致了突变蛋白水平和细胞分裂标志物的显著下降，表明癌细胞正难以生存和分裂。然而，对于另一种常见的化疗药物 5-氟尿嘧啶，情况则大不相同。当加入免疫药物时，它们实际上降低了化疗的效果。癌细胞的存活率高于预期，表现出更高的突变蛋白水平，并陷入了一种无法死亡的应激状态。
为了理解细胞内部发生了什么，团队观察了癌细胞群落的物理结构。当他们使用被称为“球体”的三维模型（旨在模拟肿瘤在体内的生长方式）来培养细胞时，他们看到纳武利尤单抗与紫杉醇的组合比单独使用紫杉醇更容易使癌细胞球体解体。细胞失去了彼此间的抓力，这表明药物组合正在破坏肿瘤的结构完整性。相比之下，免疫药物并未改变它们在这些三维模型中对 5-氟尿嘧啶的反应，这进一步证实了免疫药物是在干扰特定的细胞通路，而非引起对所有药物处理方式的普遍性改变。
研究还强调，并非所有的免疫药物在效果上都是相同的。虽然纳武利尤单抗表现出增强某些化疗药物效力的广泛能力，但派姆单抗的效果则更为有限，有时甚至表现出相反的效果，它降低了在一种细胞系中对紫杉醇以及在两种细胞系中对 5-氟尿嘧啶的有效性。这表明免疫药物分子的特定形状和行为至关重要，因为它们可能会触发癌细胞内部不同的信号。研究人员发现，这些相互作用与 TP53 蛋白的状态以及 HPV 病毒的存在有关。携带损坏蛋白的细胞反应不同，这表明肿瘤的内部遗传构成决定了它在免疫药物存在时的反应方式。
这些发现挑战了“免疫药物仅通过招募人体防御力量起作用”的简单观点。相反，研究表明，这些药物可以直接改变癌细胞的应激反应和生存机制，根据特定的药物组合和肿瘤的生物学特性，使癌细胞在面对化学攻击时变得更脆弱或更具抵抗力。虽然药物效力的变化是可测量且具有统计学意义的，但研究人员指出，这些实验是在没有复杂人体环境的培养皿中进行的。免疫系统、血流和其他组织都可能修正这些效应。尽管如此，这项工作提供了一个明确的警告和一个新的医学研究方向：化疗和免疫疗法的选择不能孤立进行。医生必须考虑肿瘤的具体遗传特征，包括其是否由病毒驱动以及其关键蛋白质的状态，以避免无意中削弱治疗效果或最大限度地发挥其强度。治疗头颈癌的路径可能需要根据每位患者肿瘤独特的生物学特征进行更精准的药物匹配。
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