Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines

Kankerbehandeling steunt vaak op een tweeledige aanpak: medicijnen die direct de snel delende cellen aanvallen, en therapieën die het eigen immuunsysteem van het lichaam activeren om de ziekte op te sporen. Jarenlang namen artsen aan dat deze twee methoden in aparte banen werken. De immuunmedicijnen, bekend als checkpointremmers, werden geacht uitsluitend te functioneren door de remmen op immuuncellen weg te halen, waardoor ze tumoren kunnen herkennen en vernietigen. Ondertussen werd traditionele chemotherapie gezien als een bot instrument dat de genetische machinerie van kankercellen beschadigt, ongeacht de aanwezigheid van het immuunsysteem. Een groeiende hoeveelheid bewijs suggereert echter dat deze behandelingen met elkaar communiceren op manieren die wetenschappers niet hadden voorzien, wat potentieel de manier waarop kankercellen op chemische aanvallen reageren verandert, nog voordat het immuunsysteem betrokken raakt.

Hoofd-halskankers, die de mond, keel en het strottenhoofd aantasten, vormen een uniek puzzelstuk omdat ze niet allemaal hetzelfde zijn. Sommige worden gedreven door een virus genaamd het humaan papillomavirus, of HPV, terwijl andere worden veroorzaakt door levensstijlfactoren zoals roken en alcoholgebruik. Deze twee soorten kanker gedragen zich op moleculair niveau verschillend. De door virussen gedreven kankers hebben vaak een specifiek eiwit, TP53, dat normaal functioneert maar tijdelijk wordt uitgeschakeld door het virus. In tegenstelling hiertoe dragen niet-virale kankers vaak gebroken of gemuteerde versies van ditzelfde eiwit, wat de tumor juist kan helpen groeien en resistentie tegen behandeling kan veroorzaken. Het begrijpen van hoe deze biologische verschillen interageren met moderne therapieën is cruciaal voor het verbeteren van de resultaten voor patiënten, vooral omdat de combinatie van immuunmedicijnen en chemotherapie nu een standaardbehandeling is voor gevorderde gevallen.

Onderzoekers aan de Universiteit van Tartu in Estland zetten zich in om een specifieke hypothese te testen: veranderen immuun-checkpointremmers de manier waarop kankercellen op chemotherapie reageren, zelfs als het immuunsysteem volledig afwezig is in de vergelijking? Om het antwoord te vinden, werkten zij in een gecontroleerde laboratoriumomgeving waarbij menselijke kankercellen in schalen werden gekweekt. Ze gebruikten twee verschillende typen hoofd-halskankercellen: één die HPV-negatief was en een gemuteerd TP53-eiwit droeg, en een andere die HPV-positief was met een normaal, werkend TP53-eiwit. Het team behandelde deze cellen met standaard chemotherapie-medicijnen—zoals cisplatin, dat DNA beschadigt, en paclitaxel, dat de celdeling stopt—zowel alleen als in combinatie met twee veelgebruikte immuunmedicijnen, pembrolizumab en nivolumab. Cruciaal was dat omdat deze experimenten plaatsvonden in een schaal zonder enige immuuncellen, elke verandering in het gedrag van de kankercellen moest worden veroorzaakt door de immuunmedicijnen die direct op de kankercellen zelf inwerkten.

De resultaten toonden aan dat de immuunmedicijnen de potentie van de chemotherapie inderdaad veranderden, maar dat het effect volledig afhing van welk medicijn werd gebruikt en welk type kankercel werd behandeld. Wanneer de onderzoekers het immuunmedicijn nivolumab mengden met paclitaxel, werden de kankercellen gevoeliger voor de chemotherapie, wat betekent dat het medicijn beter werkte dan op zichzelf. Dit was vooral waar voor de HPV-negatieve cellen met het gemuteerde eiwit. In deze cellen leidde de combinatie tot een significante daling van de niveaus van het gemuteerde eiwit en markers van celdeling, wat suggereert dat de kankercellen moeite hadden om te overleven en te delen. Echter, het verhaal was anders voor een ander veelvoorkomend chemotherapie-medicijn, 5-fluorouracil. Wanneer de immuunmedicijnen aan deze behandeling werden toegevoegd, maakten ze de chemotherapie juist minder effectief. De kankercellen overleefden beter dan verwacht, waarbij hogere niveaus van het gemuteerde eiwit zichtbaar waren en ze in een staat van stress bleven hangen zonder dood te gaan.

Om te begrijpen wat er binnen de cellen gebeurde, bekeken het team de fysieke structuur van de kankercolonies. Wanneer zij de cellen kweekten in driedimensionale bollen, bekend als spheroids, om de groei van tumoren in het lichaam na te bootsen, zagen zij dat de combinatie van nivolumab en paclitaxel ervoor zorgde dat de kankercellen makkelijker uit elkaar vielen dan paclitaxel alleen. De cellen verloren hun grip op elkaar, een teken dat de medicijncombinatie de structurele integriteit van de tumor verstoorde. In contrast hiermee veranderden de immuunmedicijnen de manier waarop de cellen reageerden op 5-fluorouracil niet in deze driedimensionale modellen, wat het idee versterkte dat de immuunmedicijnen specifieke cellulaire paden verstoorden in plaats van een algemene verandering te veroorzaken in hoe de cellen alle medicijnen verwerkten.

De studie benadrukte ook dat niet alle immuunmedicijnen identieke effecten hebben. Terwijl nivolumab een brede capaciteit toonde om de kracht van bepaalde chemotherapieën te vergroten, had pembrolizumab een beperkter en soms tegengesteld effect, waarbij het de effectiviteit van zowel paclitaxel als 5-fluorouracil verminderde in één respectievelijk beide cellijnen. Dit suggereert dat de specifieke vorm en het gedrag van het immuunmedicijnmolecuul ertoe doen, omdat ze verschillende interne signalen binnen de kankercel kunnen triggeren. De onderzoekers vonden dat deze interacties gelinkt waren aan de status van het TP53-eiwit en de aanwezigheid van het HPV-virus. De cellen met het defecte eiwit reageerden anders dan de cellen met het normale eiwit, wat aangeeft dat de interne genetische samenstelling van de tumor bepaalt hoe deze reageert wanneer een immuunmedicijn aanwezig is.

Deze bevindingen dagen het eenvoudige beeld uit dat immuunmedicijnen alleen werken door de verdedigers van het lichaam te rekruteren. In plaats daarvan suggereert de studie dat deze medicijnen direct de stressreacties en overlevingsmechanismen van kankercellen kunnen veranderen, waardoor ze afhankelijk van de specifieke medicijncombinatie en de biologie van de tumor meer of minder kwetsbaar worden voor chemische aanvallen. Hoewel de veranderingen in de potentie van de medicijnen meetbaar en statistisch significant waren, merken de onderzoekers op dat deze experimenten plaatsvonden in een schaal zonder de complexe omgeving van een levend menselijk lichaam. Het immuunsysteem, de bloedstroom en andere weefsels zouden deze effecten bij een patiënt kunnen modificeren. Desalniettemin biedt het werk een duidelijke waarschuwing en een nieuwe richting voor de medische wetenschap: de keuze voor chemotherapie en immuuntherapie kan niet in isolatie worden gemaakt. Artsen moeten het specifieke genetische profiel van de tumor overwegen, inclusief of deze door een virus wordt gedreven en in welke staat de belangrijkste eiwitten zich bevinden, om te voorkomen dat ze per ongeluk een behandeling verzwakken of juist de kracht ervan maximaliseren. De weg vooruit voor de behandeling van hoofd-halskanker vereist mogelijk een nauwkeuriger afstemming van medicijnen op de unieke biologische signatuur van de tumor van elke individuele patiënt.