Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स, प्रतिरक्षा घटकों से स्वतंत्र होकर, TP53 स्थिति, HPV पृष्ठभूमि, और स्ट्रेस रिस्पॉन्स एवं सेल साइकिल रेगुलेशन में परिवर्तनों से जुड़े संदर्भ-निर्भर तंत्रों के माध्यम से हेड एंड नेक स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा कोशिकाओं में विभिन्न कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों की क्षमता को सीधे तौर पर नियंत्रित करते हैं।
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कैंसर का उपचार अक्सर दोहरे दृष्टिकोण पर निर्भर करता है: ऐसे ड्रग्स जो तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं पर सीधा हमला करते हैं, और ऐसी थेरेपी जो शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को बीमारी का पीछा करने के लिए जगाती है। वर्षों तक, डॉक्टरों ने यह माना कि ये दोनों विधियाँ अलग-अलग रास्तों पर काम करती हैं। इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स (immune checkpoint inhibitors) के रूप में जानी जाने वाली इम्यून ड्रग्स को केवल प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर लगे 'ब्रेक' को हटाने के रूप में देखा जाता था, ताकि वे ट्यूमर को पहचान सकें और नष्ट कर सकें। वहीं दूसरी ओर, पारंपरिक कीमोथेरेपी को एक 'ब्लंट इंस्ट्रूमेंट' (blunt instrument) के रूप में देखा जाता था, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की उपस्थिति की परवाह किए बिना कैंसर कोशिकाओं की जेनेटिक मशीनरी को नुकसान पहुँचाती है। हालाँकि, साक्ष्यों का एक बढ़ता हुआ समूह बताता है कि ये उपचार उन तरीकों से एक-दूसरे से संवाद कर रहे हैं जिनकी वैज्ञानिकों ने कल्पना भी नहीं की थी, जो संभावित रूप से इस बात को बदल सकता है कि कैंसर कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली के शामिल होने से पहले ही रासायनिक हमलों के प्रति कैसे प्रतिक्रिया देती हैं।
सिर और गर्दन के कैंसर, जो मुँह, गले और वॉयस बॉक्स को प्रभावित करते हैं, एक अनूठी पहेली पेश करते हैं क्योंकि वे सभी एक जैसे नहीं होते। कुछ कैंसर मानव पैपिलोमावायरस (HPV) नामक वायरस द्वारा संचालित होते हैं, जबकि अन्य धूम्रपान और शराब जैसे जीवनशैली के कारकों के कारण होते हैं। ये दोनों प्रकार के कैंसर आणविक स्तर पर अलग तरह से व्यवहार करते हैं। वायरस-जनित कैंसर में अक्सर एक विशिष्ट प्रोटीन, TP53 होता है जो सामान्य रूप से कार्य करता है लेकिन वायरस द्वारा अस्थायी रूप से शांत (silenced) कर दिया जाता है। इसके विपरीत, गैर-वायरल कैंसर में अक्सर इसी प्रोटीन के टूटे हुए या उत्परिवर्तित (mutated) संस्करण होते हैं, जो वास्तव में ट्यूमर को बढ़ने और उपचार का विरोध करने में मदद कर सकते हैं। इन जैविक अंतरों का आधुनिक उपचारों के साथ कैसे मेल होता है, इसे समझना परिणामों को बेहतर बनाने के लिए महत्वपूर्ण है, विशेष रूप से इसलिए क्योंकि उन्नत मामलों में इम्यून ड्रग्स और कीमोथेरेपी का संयोजन अब एक मानक उपचार है।
एस्टोनिया के यूनिवर्सिटी ऑफ टार्टू के शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए हाथ बढ़ाया: क्या इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स यह बदलते हैं कि कैंसर कोशिकाएं कीमोथेरेपी के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देती हैं, भले ही समीकरण में प्रतिरक्षा प्रणाली पूरी तरह से अनुपस्थित हो? उत्तर खोजने के लिए, उन्होंने एक नियंत्रित प्रयोगशाला वातावरण में मानव कैंसर कोशिकाओं को डिश में उगाकर काम किया। उन्होंने सिर और गर्दन के कैंसर की दो अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं का उपयोग किया: एक जो HPV-नेगेटिव थी और जिसमें उत्परिवर्तित (mutated) TP53 प्रोटीन था, और दूसरी जो HPV-पॉजिटिव थी जिसमें सामान्य, कार्यशील TP53 प्रोटीन था। टीम ने इन कोशिकाओं को मानक कीमोथेरेपी दवाओं—जैसे सिस्प्लैटिन (cisplatin), जो DNA को नुकसान पहुँचाता है, और पैक्लिटैक्सेल (paclitaxel), जो कोशिकाओं के विभाजन को रोकता है—के साथ अकेले और दो इम्यून ड्रग्स, पेम्ब्रोलिज़ुमैब (pembrolizumab) और निवोलुमैब (nivolumab) के संयोजन में उपचारित किया। महत्वपूर्ण रूप से, क्योंकि ये प्रयोग बिना किसी प्रतिरक्षा कोशिका के एक डिश में हुए, कैंसर कोशिकाओं के व्यवहार में कोई भी परिवर्तन इम्यून ड्रग्स द्वारा स्वयं कैंसर कोशिकाओं पर सीधे कार्य करने के कारण होना चाहिए था।
परिणामों से पता चला कि इम्यून ड्रग्स ने वास्तव में कीमोथेरेपी की क्षमता को बदल दिया, लेकिन इसका प्रभाव पूरी तरह से इस बात पर निर्भर था कि कौन सी दवा उपयोग की जा रही है और किस प्रकार की कैंसर कोशिका का उपचार किया जा रहा है। जब शोधकर्ताओं ने इम्यून ड्रग निवोलुमैब को पैक्लिटैक्सेल के साथ मिलाया, तो कैंसर कोशिकाएं कीमोथेरेपी के प्रति अधिक संवेदनशील हो गईं, जिसका अर्थ है कि वह दवा अपने आप में काम करने की तुलना में बेहतर काम कर रही थी। यह विशेष रूप से HPV-नेगेटिव कोशिकाओं के लिए सच था जिनमें उत्परिवर्तित प्रोटीन था। इन कोशिकाओं में, इस संयोजन से उत्परिवर्तित प्रोटीन और कोशिका विभाजन के मार्करों के स्तर में भारी गिरावट आई, जो यह दर्शाता है कि कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने के लिए संघर्ष कर रही थीं। हालाँकि, कहानी दूसरे सामान्य कीमोथेरेपी ड्रग 5-फ्लोरोयूरैसिल (5-fluorouracil) के मामले में अलग थी। जब इम्यून ड्रग्स को इस उपचार के साथ जोड़ा गया, तो उन्होंने वास्तव में कीमोथेरेपी को कम प्रभावी बना दिया। कैंसर कोशिकाएं उम्मीद से बेहतर बची रहीं, जिसमें उत्परिवर्तित प्रोटीन का उच्च स्तर दिखा और वे मरने के बजाय तनाव की स्थिति में फंस गईं।
यह समझने के लिए कि कोशिकाओं के भीतर क्या हो रहा था, टीम ने कैंसर कॉलोनियों की भौतिक संरचना का अध्ययन किया। जब उन्होंने कोशिकाओं को तीन-आयामी गेंदों (spheroids) में उगाया, ताकि शरीर में ट्यूमर के विकास की नकल की जा सके, तो उन्होंने देखा कि निवोलुमैब और पैक्लिटैक्सेल के संयोजन ने कैंसर की गेंदों को अकेले पैक्लिटैक्सेल की तुलना में अधिक आसानी से टूट दिया। कोशिकाओं ने एक-दूसरे पर अपनी पकड़ खो दी, जो इस बात का संकेत है कि ड्रग संयोजन ट्यूमर की संरचनात्मक अखंडता को बाधित कर रहा है। इसके विपरीत, इम्यून ड्रग्स ने तीन-आयामी मॉडल में 5-फ्लोरोयूरैसिल के प्रति उनकी प्रतिक्रिया को नहीं बदला, जो इस विचार को पुख्ता करता है कि इम्यून ड्रग्स विशिष्ट सेलुलर मार्गों में हस्तक्षेप कर रहे थे, न कि कोशिकाओं द्वारा सभी दवाओं को संभालने के तरीके में कोई सामान्य बदलाव ला रहे थे।
अध्ययन ने यह भी रेखांकित किया कि सभी इम्यून ड्रग्स के प्रभाव एक समान नहीं होते हैं। जहाँ निवोलुमैब ने कुछ कीमोथेरेपी दवाओं की शक्ति बढ़ाने की व्यापक क्षमता दिखाई, वहीं पेम्ब्रोलिज़ुमैब का प्रभाव अधिक सीमित और कभी-कभी विपरीत रहा, जिसने एक सेल लाइन में पैक्लिटैक्सेल और दोनों सेल लाइनों में 5-फ्लोरोयूरैसिल की प्रभावशीलता को कम कर दिया। इससे पता चलता है कि इम्यून ड्रग अणु का विशिष्ट आकार और व्यवहार मायने रखता है, क्योंकि वे कैंसर कोशिका के भीतर अलग-अलग आंतरिक संकेतों को सक्रिय कर सकते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि ये अंतःक्रियाएं TP53 प्रोटीन की स्थिति और HPV वायरस की उपस्थिति से जुड़ी थीं। टूटे हुए प्रोटीन वाली कोशिकाओं ने सामान्य प्रोटीन वाली कोशिकाओं की तुलना में अलग तरह से प्रतिक्रिया दी, जो यह दर्शाता है कि ट्यूमर की आंतरिक जेनेटिक संरचना यह तय करती है कि इम्यून ड्रग की उपस्थिति में वह कैसे प्रतिक्रिया देगी।
ये निष्कर्ष इस सरल विचार को चुनौती देते हैं कि इम्यून ड्रग्स केवल शरीर के रक्षकों को जुटाने का काम करते हैं। इसके बजाय, अध्ययन बताता है कि ये ड्रग्स सीधे तौर पर कैंसर कोशिकाओं के तनाव प्रतिक्रियाओं और अस्तित्व तंत्र (survival mechanisms) को बदल सकते हैं, जिससे वे विशिष्ट ड्रग संयोजन और ट्यूमर की जीव विज्ञान के आधार पर रासायनिक हमलों के प्रति अधिक या कम संवेदनशील हो जाते हैं। हालाँकि परिवर्तनों में ड्रग पोटेंसी (potency) मापने योग्य और सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण थी, शोधकर्ता नोट करते हैं कि ये प्रयोग एक जीवित मानव शरीर के जटिल वातावरण के बिना एक डिश में किए गए थे। प्रतिरक्षा प्रणाली, रक्त प्रवाह और अन्य ऊतक एक रोगी में इन प्रभावों को संशोधित कर सकते हैं। फिर भी, यह कार्य चिकित्सा विज्ञान के लिए एक स्पष्ट चेतावनी और एक नया दिशा प्रदान करता है: कीमोथेरेपी और इम्यून थेरेपी का चयन अलग-थलग होकर नहीं किया जा सकता है। डॉक्टरों को ट्यूमर के विशिष्ट जेनेटिक प्रोफाइल पर विचार करना चाहिए, जिसमें यह शामिल है कि क्या वह वायरस द्वारा संचालित है और उसके प्रमुख प्रोटीन की स्थिति क्या है, ताकि अनजाने में उपचार को कमजोर करने या उसकी शक्ति को अधिकतम करने से बचा जा सके। सिर और गर्दन के कैंसर के उपचार का मार्ग प्रत्येक रोगी के ट्यूमर के अद्वितीय जैविक हस्ताक्षर के साथ दवाओं के अधिक सटीक मिलान की आवश्यकता हो सकती है।
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