Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines

がん治療は多くの場合、二段構えのアプローチに依存しています。それは、急速に分裂する細胞を直接攻撃する薬剤と、体自身の免疫システムを呼び覚まして病を狩らせる治療法です。長年、医師たちはこれら二つの手法が別々のレーンで機能していると考えてきました。免疫薬として知られるチェックポイント阻害剤は、免疫細胞のブレーキを外すことで、腫瘍を認識し破壊できるようにする機能のみを持つと考えられてきました。一方、従来の化学療法は、免疫系の存在に関わらず、がん細胞の遺伝的機構を損傷させる「鈍器」のようなものと見なされてきました。しかし、増え続ける証拠は、これらの治療法が科学者が予想もしなかった方法で互いに「対話」しており、免疫系が介入する前であっても、がん細胞が化学的攻撃に対してどのように反応するかを変えている可能性があることを示唆しています。

口、喉、喉頭に影響を及ぼす頭頸部がんは、すべてが同じではないという独特のパズルを提示しています。一部はヒトパピローマウイルス（HPV）と呼ばれるウイルスによって引き起こされますが、他方は喫煙や飲酒といったライフスタイル要因によって引き起こされます。これら二種類のがんは、分子レベルで異なる挙挙動を示します。ウイルス由来のがんは、特定のタンパク質であるTP53が正常に機能しているものの、ウイルスによって一時的に沈黙させられていることが多いのが特徴です。対照的に、非ウイルス性のがんは、この同じタンパク質の破損または変異したバージョンを保持していることが多く、これが実際に腫瘍の増殖を助け、治療への抵抗性を生み出します。これらの生物学的差異が現代の治療法とどのように相互作用するかを理解することは、特に免疫薬と化学療法の組み合わせが進展した症例における高度なケースにおいて、患者の予後を改善するために極めて重要です。

エストニアのタルトゥ大学の研究者たちは、特定の仮説を検証するために着手しました。それは、「免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系が完全に欠如している状況であっても、がん細胞の化学療法に対する反応性を変化させるのか？」というものです。答えを見出すために、彼らは制御された実験室環境で、ヒトのがん細胞を培養して研究を行いました。彼らは二種類の異なる頭頸部がん細胞を使用しました。一つはHPV陰性で変異したTP53タンパク質を持つもの、もう一つはHPV陽性で正常に機能するTPＰ53タンパク質を持つものです。チームは、DNAを損傷させるシスプラチンや、細胞分裂を停止させるパクリタキセルといった標準的な化学療法剤を、単独、および二種類の広く使用されている免疫薬であるペムブロリズマブとニボルマブとの併用で、これらの細胞に投与しました。決定的なのは、これらの実験が免疫細胞が存在しない皿の中で行われたため、がん細胞の挙動に見られたいかなる変化も、免疫薬ががん細胞自体に直接作用したことによるものでなければならないという点です。

結果は、免疫薬が確かに化学療法の効力を変化させたものの、その効果はどの薬剤を使用するか、そしてどのがん細胞を対象とするかに完全に依存していることを明らかにしました。研究者がニボルマブをパクリタキセルと混合した際、がん細胞は化学療法に対してより敏感になり、つまり、単独で使用する場合よりも薬剤がより効果的に作用しました。これは、変異したタンパク質を持つHPV陰性の細胞において特に顕著でした。これらの細胞では、この組み合わせによって変異タンパク質と細胞分裂のマーカーのレベルが大幅に低下し、がん細胞が生存に苦戦していることを示唆しました。しかし、もう一つの一般的な化学療法剤である5-フルオロウラシルについては、物語は異なりました。免疫薬をこの治療に加えると、実際には化学療法の効果を弱めてしまったのです。がん細胞は予想よりも生存率が高く、変異タンパク質のレベルが上昇し、死に至ることなくストレス状態に陥ったままの状態を示しました。

細胞内部で何が起きているのかを理解するために、チームはがん細胞のコロニーの物理的構造に着目しました。生体内での腫瘍の成長を模倣するために、スフェロイドと呼ばれる三次元的な「球体」として細胞を成長させたところ、ニボルマブとパクリタキセルの組み合わせは、パクリタキセル単独よりもがんの塊をより容易に崩壊させることが分かりました。細胞同士の結びつきが失われており、これは薬剤の組み合わせが腫瘍の構造的完全性を破壊している兆候です。対照的に、免疫薬は、この三次元モデルにおける5-フルオロウラシルへの細胞の反応を変えることはありませんでした。このことは、免疫薬が一般的な細胞の薬剤処理能力の変化を引き起こしたのではなく、特定の細胞経路に干渉しているという考えを補強するものでした。

また、この研究は、すべての免疫薬が同一の効果を持つわけではないことも浮き彫りにしました。ニボルマブは特定の化学療法の威力を高める幅広い能力を示しましたが、ペムブロリズマブはより限定的であり、時には逆の効果をもたらし、一つの細胞株においてパクリタキセルの有効性を低下させ、両方の細胞株において5-フルオロウラシルの有効性を低下させました。これは、免疫薬分子の特定の形状や挙動が重要であることを示唆しており、それらががん細胞内で異なる内部信号をトリガーする可能性があることを意味しています。研究者たちは、これらの相互作用がTP53タンパク質の状態およびHPVウイルスの存在に関連していることを見出しました。壊れたタンパク質を持つ細胞は、正常なタンパク質を持つ細胞とは異なる反応を示しており、これは腫瘍の内部の遺伝的構成が、免疫薬が存在する場合の反応を決定づけていることを示しています。

これらの知見は、免疫薬が体の防御機能を呼び集めるためだけに機能するという単純な見方に異を唱えるものです。むしろ、本研究は、これらの薬剤が直接、がん細胞のストレス応答や生存メカニズムを変化させ、特定の薬剤の組み合わせや腫瘍の生物学に応じて、化学的攻撃に対する脆弱性を高めたり、あるいは逆に弱めたりすることを示唆しています。薬剤の効力の変化は測定可能であり統計的に有意なものでしたが、研究者たちは、これらの実験が生存している人間の体という複雑な環境のない、皿の中での実験であったことに注意を促しています。免疫系、血流、その他の組織が、患者におけるこれらの効果を修飾する可能性があります。それにもかかわらず、この研究は明確な警告と医学への新しい方向性を提示しています。すなわち、化学療法と免疫療法の選択は、単独で行われるべきではないということです。医師は、腫瘍がウイルスによって駆動されているのか、そして主要なタンパク質がどのような状態にあるのかを含む、腫瘍の特定の遺伝子プロファイル（遺伝的特性）を考慮しなければなりません。そうしなければ、誤って治療を弱めてしまったり、あるいはその強さを最大限に引き出す機会を逃したりする可能性があります。頭頸部がんの治療への道は、患者の腫瘍が持つ独自の生物学的署名に対して、より精密に薬剤を適合させることを必要とするかもしれません。