Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines

Le traitement du cancer repose souvent sur une approche à deux volets : des médicaments qui attaquent directement les cellules à division rapide, et des thérapies qui réveillent le propre système immunitaire du corps pour traquer la maladie. Pendant des années, les médecins ont supposé que ces deux méthodes fonctionnaient dans des voies séparées. Les médicaments immunologiques, connus sous le nom d'inhibiteurs de points de contrôle, étaient censés fonctionner uniquement en levant les freins sur les cellules immunitaires, permettant ainsi de reconnaître et de détruire les tumeurs. Parallèlement, la chimiothérapie traditionnelle était perçue comme un instrument contondant, endommageant la machinerie génétique des cellules cancéreuses indépendamment de la présence du système immunitaire. Cependant, un corpus croissant de preuves suggère que ces traitements pourraient communiquer entre eux de manières que les scientifiques n'avaient pas anticipées, modifiant potentiellement la façon dont les cellules cancéreuses répondent aux attaques chimiques, avant même l'intervention du système immunitaire.

Les cancers de la tête et du cou, qui affectent la bouche, la gorge et le larynx, présentent un casse-tête unique car ils ne sont pas tous identiques. Certains sont induits par un virus appelé papillomavirus humain, ou HPV, tandis que d'autres sont causés par des facteurs liés au mode de vie comme le tabac et l'alcool. Ces deux types de cancer se comportent différemment au niveau moléculaire. Les cancers induits par le virus possèdent souvent une protéine spécifique, la TP53, qui fonctionne normalement mais est temporairement neutralisée par le virus. En revanche, les cancers non viraux portent fréquemment des versions brisées ou mutées de cette même protéine, ce qui peut en fait aider la tumeur à croître et à résister au traitement. Comprendre comment ces différences biologiques interagissent avec les thérapies modernes est crucial pour améliorer les résultats cliniques, d'autant plus que la combinaison de médicaments immunologiques et de chimiothérapie est désormais un traitement standard pour les cas avancés.

Des chercheurs de l'Université de Tartu, en Estonie, ont cherché à tester une hypothèse spécifique : les inhibiteurs de points de contrôle immunologiques modifient-ils la réaction des cellules cancéreuses à la chimiothérapie, même en l'absence totale de système immunitaire ? Pour trouver la réponse, ils ont travaillé dans un environnement de laboratoire contrôlé, en cultivant des cellules cancéreuses humaines dans des boîtes de Pétri. Ils ont utilisé deux types distincts de cellules de cancer de la tête et du cou : une cellule négative pour l'HPV portant une protéine TP53 mutée, et une autre positive pour l'HPV avec une protéine TP53 normale et fonctionnelle. L'équipe a traité ces cellules avec des médicaments de chimiothérapie standards — tels que le cisplatine, qui endommage l'ADN, et le paclitaxel, qui arrête la division cellulaire — seuls et en combinaison avec deux médicaments immunologiques largement utilisés, le pembrolizumab et le nivolumab. Crucialement, comme ces expériences se sont déroulées dans une boîte sans aucune cellule immunitaire, tout changement dans le comportement des cellules cancéreuses devait être causé par les médicaments immunologiques agissant directement sur les cellules cancéreuses elles-mêmes.

Les résultats ont révélé que les médicaments immunologiques modifiaient effectivement la puissance de la chimiothérapie, mais que l'effet dépendait entièrement du médicament utilisé et du type de cellule cancéreuse traité. Lorsque les chercheurs ont mélangé le médicament immunologique nivolumab avec le paclitaxel, les cellules cancéreuses sont devenues plus sensibles à la chimiothérapie, ce qui signifie que le médicament fonctionnait mieux que lorsqu'il était utilisé seul. Cela était particulièrement vrai pour les cellules HPV négatives avec la protéine mutée. Dans ces cellules, la combinaison a entraîné une chute significative des niveaux de la protéine mutée et des marqueurs de division cellulaire, suggérant que les cellules cancéreuses luttent pour survivre et se diviser. Cependant, l'histoire était différente pour un autre médicament de chimiothérapie courant, le 5-fluorouracile. Lorsque les médicaments immunologiques étaient ajoutés à ce traitement, ils rendaient en fait la chimiothérapie moins efficace. Les cellules cancéreuses survivaient mieux que prévu, montrant des niveaux plus élevés de la protéine mutée et restant bloquées dans un état de stress sans mourir.

Pour comprendre ce qui se passait à l'intérieur des cellules, l'équipe a examiné la structure physique des colonies cancéreuses. Lorsqu'ils ont cultivé les cellules sous forme de sphères tridimensionnelles, appelées sphéroïdes, pour imiter la croissance des tumeurs dans le corps, ils ont observé que la combinaison du nivolumab et du paclitaxel faisait se désagréger les « boules » de cancer plus facilement que le paclitaxel seul. Les cellules perdaient leur adhérence les unes aux autres, un signe que la combinaison de médicaments perturbait l'intégrité structurelle de la tumeur. En revanche, les médicaments immunologiques n'ont pas modifié la façon dont les cellules répondaient au 5-fluorouracile dans ces modèles tridimensionnels, renforçant l'idée que les médicaments immunologiques interféraient avec des voies cellulaires spécifiques plutôt que de provoquer un changement général dans la manière dont les cellules gèrent tous les médicaments.

L'étude a également souligné que tous les médicaments immunologiques ne produisent pas les mêmes effets. Alors que le nivolumab a montré une capacité large à booster la puissance de certains médicaments de chimiothérapie, le pembrolizumab avait un effet plus limité et parfois opposé, réduisant l'efficacité du paclitaxel dans une lignée cellulaire et du 5-fluorouracile dans les deux. Cela suggère que la forme et le comportement spécifiques de la molécule du médicament immunologique comptent, car elles peuvent déclencher des signaux internes différents au sein de la cellule cancéreuse. Les chercheurs ont découvert que ces interactions étaient liées au statut de la protéine TP53 et à la présence du virus HPV. Les cellules avec la protéine défectueuse réagissaient différemment de celles avec la protéine normale, indiquant que le patrimoine génétique interne de la tumeur dicte sa réaction en présence d'un médicament immunologique.

Ces découvertes remettent en question la vision simpliste selon laquelle les médicaments immunologiques ne servent qu'à recruter les défenseurs du corps. Au lieu de cela, l'étude suggère que ces médicaments peuvent directement altérer les réponses au stress et les mécanismes de survie des cellules cancéreuses, les rendant plus ou moins vulnérables aux attaques chimiques selon la combinaison spécifique de médicaments et la biologie de la tumeur. Bien que les changements de puissance des médicaments aient été mesurables et statistiquement significatifs, les chercheurs notent que ces expériences ont eu lieu dans une boîte, sans l'environnement complexe d'un corps humain vivant. Le système immunitaire, le flux sanguin et d'autres tissus pourraient modifier ces effets chez un patient. Néanmoins, ce travail fournit un avertissement clair et une nouvelle direction pour la science médicale : le choix de la chimiothérapie et de l'immunothérapie ne peut être fait de manière isolée. Les médecins doivent considérer le profil génétique spécifique de la tumeur, y compris si elle est induite par un virus et quel est l'état de ses protéines clés, afin d'éviter d'affaiblir accidentellement un traitement ou de maximiser sa force. La voie à suivre pour traiter le cancer de la tête et du cou pourrait nécessiter un appariement plus précis des médicaments à la signature biologique unique de la tumeur de chaque patient.