Immune checkpoint inhibitors affect the potency of chemotherapeutic drugs in head and neck squamous cell carcinoma lines

El tratamiento del cáncer a menudo se basa en un enfoque de dos vías: fármacos que atacan directamente a las células que se dividen rápidamente y terapias que despiertan al propio sistema inmunitario del cuerpo para cazar la enfermedad. Durante años, los médicos han asumido que estos dos métodos funcionan en carriles separados. Se pensaba que los fármacos inmunológicos, conocidos como inhibidores de puntos de control, funcionaban únicamente eliminando los frenos de las células inmunitarias, permitiéndoles reconocer y destruir los tumores. Mientras tanto, la quimioterapia tradicional era vista como un instrumento romo, que dañaba la maquinaria genética de las células cancerosas independientemente de la presencia del sistema inmunitario. Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que estos tratamientos podrían estar comunicándose entre sí de formas que los científicos no anticiparon, alterando potencialmente cómo las células cancerosas responden a los ataques químicos incluso antes de que el sistema inmunitario intervenga.

Los cánceres de cabeza y cuello, que afectan la boca, la garganta y la laringe, presentan un rompecabezas único porque no todos son iguales. Algunos son impulsados por un virus llamado virus del papiloma humano, o VPH, mientras que otros son causados por factores de estilo de vida como el tabaquismo y el consumo de alcohol. Estos dos tipos de cáncer se comportan de manera diferente a nivel molecular. Los cánceres impulsados por virus suelen tener una proteína específica, TP53, que funciona normalmente pero es silenciada temporalmente por el virus. En contraste, los cánceres no virales frecuentemente portan versiones rotas o mutadas de esta misma proteína, lo que puede en realidad ayudar al crecimiento del tumor y a la resistencia al tratamiento. Comprender cómo estas diferencias biológicas interactúan con las terapias modernas es crucial para mejorar los resultados de los pacientes, especialmente dado que la combinación de fármacos inmunológicos y quimioterapia es ahora un tratamiento estándar para casos avanzados.

Investigadores de la Universidad de Tartu en Estonia se propusieron probar una hipótesis específica: ¿cambian los inhibidores de puntos de control inmunitarios la forma en que las células cancerosas reaccionan a la quimioterapia, incluso si el sistema inmunitario está completamente ausente de la ecuación? Para encontrar la respuesta, trabajaron en un entorno de laboratorio controlado, cultivando células cancerosas humanas en placas. Utilizaron dos tipos distintos de células de cáncer de cabeza y cuello: una que era negativa para VPH y portaba una proteína TP53 mutada, y otra que era positiva para VPH con una proteína TP53 normal y funcional. El equipo trató estas células con fármacos de quimioterapia estándar —como el cisplatino, que daña el ADN, y el paclitaxel, que detiene la división celular— tanto solos como en combinación con dos fármacos inmunológicos ampliamente utilizados, el pembrolizumab y el nivolumab. Crucialmente, debido a que estos experimentos ocurrieron en una placa sin células inmunitarias, cualquier cambio en el comportamiento de las células cancerosas tuvo que ser causado por los fármacos inmunológicos actuando directamente sobre las propias células cancerosas.

Los resultados revelaron que los fármacos inmunológicos sí cambiaron la potencia de la quimioterapia, pero el efecto dependía enteramente de qué fármaco se utilizara y qué tipo de célula cancerosa fuera tratada. Cuando los investigadores mezclaron el fármaco inmunológico nivolumab con el paclitaxel, las células cancerosas se volvieron más sensibles a la quimioterapia, lo que significa que el fármaco funcionó mejor de lo que lo hacía por sí solo. Esto fue particularmente evidente en las células negativas para VPH con la proteína mutada. En estas células, la combinación provocó una caída significativa en los niveles de la proteína mutada y en los marcadores de división celular, sugiriendo que las células cancerosas estaban luchando por sobrevivir y dividirse. Sin embargo, la historia fue diferente para otro fármaco de quimioterapia común, el 5-fluorouracilo. Cuando se añadieron los fármacos inmunológicos a este tratamiento, en realidad hicieron que la quimioterapia fuera menos efectiva. Las células cancerosas sobrevivieron mejor de lo esperado, mostrando niveles más altos de la proteína mutada y quedándose estancadas en un estado de estrés sin morir.

Para entender qué estaba sucediendo dentro de las células, el equipo observó la estructura física de las colonias de cáncer. Cuando cultivaron las células en esferas tridimensionales, conocidas como esferoides, para imitar cómo crecen los tumores en el cuerpo, vieron que la combinación de nivolumab y paclitaxel causaba que las esferas de cáncer se desmoronaran más fácilmente que el paclitaxel solo. Las células perdían su agarre entre sí, una señal de que la combinación de fármacos estaba interrumpiendo la integridad estructural del tumor. En contraste, los fármacos inmunológicos no cambiaron la forma en que las células respondían al 5-fluorouracilo en estos modelos tridimensionales, reforzando la idea de que los fármacos inmunológicos estaban interfiriendo con vías celulares específicas en lugar de causar un cambio general en cómo las células manejaban todos los fármacos.

El estudio también destacó que no todos los fármacos inmunológicos son idénticos en sus efectos. Mientras que el nivolumab mostró una capacidad amplia para potenciar el poder de ciertos fármacos de quimioterapia, el pembrolizumab tuvo un efecto más limitado y, a veces, opuesto, reduciendo la efectividad del paclitaxel en una línea celular y del 5-fluorouracilo en ambas. Esto sugiere que la forma y el comportamiento específicos de la molécula del fármaco inmunológico importan, ya que pueden activar diferentes señales internas dentro de la célula cancerosa. Los investigadores encontraron que estas interacciones estaban vinculadas al estado de la proteína TP53 y a la presencia del virus del VPH. Las células con la proteína rota respondieron de manera diferente a las que tenían la proteína normal, indicando que la composición genética interna del tumor dicta cómo reaccionará cuando un fármaco inmunológico esté presente.

Estos hallazgos desafían la visión simplista de que los fármacos inmunológicos solo funcionan mediante el reclutamiento de los defensores del cuerpo. En cambio, el estudio sugiere que estos fármacos pueden alterar directamente las respuestas de estrés y los mecanismos de supervivencia de las células cancerosas, haciendo que sean más o menos vulnerables a los ataques químicos dependiendo de la combinación específica de fármacos y la biología del tumor. Si bien los cambios en la potencia de los fármacos fueron mensurables y estadísticamente significativos, los investigadores señalan que estos experimentos tuvieron lugar en una placa sin el complejo entorno de un cuerpo humano vivo. El sistema inmunitario, el flujo sanguíneo y otros tejidos podrían modificar estos efectos en un paciente. No obstante, el trabajo proporciona una advertencia clara y una nueva dirección para la ciencia médica: la elección de la quimioterapia y la terapia inmunológica no puede hacerse de forma aislada. Los médicos deben considerar el perfil genético específico del tumor, incluyendo si es impulsado por un virus y en qué estado se encuentran sus proteínas clave, para evitar debilitar accidentalmente un tratamiento o para maximizar su fuerza. El camino a seguir para tratar el cáncer de cabeza y cuello puede requerir un emparejamiento más preciso de los fármacos con la firma biológica única del tumor de cada paciente.