[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC

إن سرطان الثدي ليس مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات المختلفة، لكل منها سلوكها واستجابتها الخاصة للعلاج. ومن بين هذه الحالات، يوجد نوع شرس للغاية يُعرف بسرطان الثدي ثلاثي السلبية، وهو يفتقر إلى المستقبلات المحددة التي تستهدفها العديد من الأدوية القياسية، مما يترك خيارات أقل للمرضى. في السنوات الأخيرة، وجه العلماء اهتمامهم نحو البيئة المحيطة بالورم، بدلاً من التركيز فقط على الخلايا السرطانية نفسها. هذه البيئة، التي تسمى البيئة المجهرية للورم، هي حي معقد مليء بمختلف الخلايا الداعمة، والأوعية الدموية، والمواد الهيكلية. ومن بين هذه الخلايا الداعمة، توجد الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان، والتي تعمل مثل عمال البناء الذين يمكنهم أحياناً المساعدة في نمو الورم وانتشاره. تحمل هذه الخلايا بروتيناً معيناً على سطحها يسمى بروتين تنشيط الخلايا الليفية، أو FAP. ولأن هذا البروتين وفير في نظام دعم الورم ولكنه نادر في الأنسجة السليمة، فإنه يوفر "عنواناً" فريداً قد يستخدمه الأطباء لإيصال الدواء مباشرة إلى المرض مع حماية بقية الجسم.

وضع باحثون في جامعة ألاباما في برمنغهام خطة لاختبار طريقة جديدة لاستخدام هذا العنوان لعلاج سرطان الثدي ثلاثي السلبية في الفئران. ركزوا على جزيء محدد، وهو سلسلة صغيرة من الأحماض الأمينية تُعرف باسم FAP2287، والتي تعمل كمفتاح مصمم ليتناسب مع قفل FAP الموجود على الخلايا الداعمة للسرطان. ولجعل هذا المفتاح مفيداً لكل من رؤية المرض وعلاجه، قاموا بربطه بنسختين مختلفتين من نفس العنصر المعدني، وهو النحاس. النسخة الأولى، نحاس-64، تصدر إشارات يمكن اكتشافها بواسطة ماسح PET الضوئي، مما يسمح للأطباء برؤية المسار الذي يسلكه المفتاح داخل الجسم بدقة. أما النسخة الأخرى، نحاس-67، فتطلق إشعاعاً يمكنه إلحاق الضرر بالخلايا التي تلتصق بها وقتلها. ومن خلال استخدام هذين الشكلين معاً، ابتكر الفريق نهجاً "تشاركياً علاجياً" (theranostic)، حيث يُستخدم نفس الجزيء المستهدف لكل من التشخيص والعلاج. كما أرادوا معرفة ما إذا كان دمج هذا الإشعاع المستهدف مع العلاج المناعي، وهو علاج يعمل على تنبيه الجهاز المناعي للجسم، سيعمل بشكل أفضل من أي من العلاجين بمفرده.

بدأ الفريق بالتأكد من أن الفئران التي استخدموها، والتي تحمل أوراماً مشابهة لسرطان الثدي ثلاثي السلبية لدى البشر، تحتوي بالفعل على مستويات عالية من بروتين FAP على خلاياها الداعمة للسرطان. حقنوا الفئران بنسخة نحاس-64 من الجزيء المستهدف وأخذوا صوراً على مدار يوم كامل. أظهرت عمليات المسح أن الجزيء نجح في العثور على الأورام والالتصاق بها، وتطابقت شدة الإشارة في المسح مع الكمية الفعلية للجزيء الموجودة في الأنسجة عند فحص الأورام لاحقاً. أكد هذا أن تقنية التصوير يمكنها التنبؤ بدقة بمكان توجه العلاج.

بعد ذلك، قسم الباحثون الفئران إلى عدة مجموعات لاختبار استراتيجيات علاجية مختلفة. تلقت بعض الفئران عدم وجود علاج، وبعضها تلقى العلاج المناعي فقط، وبعضها تلقى إشعاع نحاس-67 فقط، بينما تلقى آخرون مزيجاً من الإشعاع والعلاج المناعي بمستويين مختلفين من القوة. أظهرت النتائج أن العلاج الإشعاعي وحده كان فعالاً في إبطاء نمو الورم وإطالة أعمار الفئران مقارنة بالمجموعة غير المعالجة. ومع ذلك، جاءت النتائج الأكثر دراماتيكية من مجموعات الدمج؛ حيث شهدت الفئران التي تلقت الإشعاع المستهدف والعلاج المناعي معاً انكماشاً في أورامها بشكل أكبر بكثير مما حدث مع أولئك الذين تلقوا الإشعاع وحده. وفي الواقع، كانت المجموعة التي تلقت جرعة أعلى من الإشعاع مع العلاج المناعي هي صاحبة النتيجة الأفضل، حيث شهدت انخفاضاً كبيراً في حجم الورم ومعدل بقاء أعلى بكثير.

كما بحثت الدراسة فيما إذا كان مسح PET الأولي يمكن أن يتنبأ بمن سيستجيب بشكل أفضل للعلاج. وجد الباحثون رابطاً واضحاً: الفئران التي أظهرت إشارة أقوى في مسحها الأولي، مما يشير إلى تراكم كمية أكبر من الجزيء المستهدف في الورم، مالت إلى البقاء على قيد الحياة لفترة أطول بعد العلاج. يشير هذا إلى أن المسح التشخيصي يمكن أن يعمل كدليل، مما يساعد الأطباء على تحديد المرضى الأكثر عرضة للاستفادة من هذا النوع المحدد من العلاج قبل البدء فيه حتى. علاوة على ذلك، فإن الفئران التي عاشت لأطول فترة واختفت أورامها تماماً، تم اختبارها مرة أخرى لاحقاً عن طريق إدخال خلايا سرطانية جديدة. أظهر الناجون مقاومة ملحوظة للأورام الجديدة، مما يشير إلى أن العلاج المشترك قد يكون قد درب أجهزتهم المناعية للتعرف على السرطان ومحاربته على المدى الطويل.

على الرغم من أن الدراسة أجريت على الفئران، إلا أن النتائج تقدم مساراً واعداً لعلاج نوع صعب من سرطان الثدي. يوضح البحث أن استخدام زوج متطابق كيميائياً من نظائر النحاس يسمح باستهداف دقيق لنظام دعم الورم. كما يقدم دليلاً على أن الجمع بين هذا الإشعاع المستهدف والعلاج المناعي يخلق تآزراً قوياً، حيث يعمل العلاجان معاً لإنتاج نتائج تفوق مجموع أجزائهما. إن القدرة على استخدام مسح غير جراحي للتنبؤ بنجاح العلاج تضيف طبقة أخرى من الدقة، مما يسمح بتقديم خطط رعاية شخصية تعظم الفعالية مع تقليل التعرض غير الضروري للإشعاع. يسلط هذا العمل الضوء على تحول في الاستراتيجية، من مهاجمة الخلايا السرطانية مباشرة إلى تعطيل البيئة التي تسمح لها بالازدهار، والقيام بذلك بمستوى من الدقة كان من الصعب تحقيقه سابقاً.