[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC

Brustkrebs ist nicht eine einzige Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Zustände, von denen jeder sein eigenes Verhalten und seine eigene Reaktion auf Behandlungen aufweist. Eine besonders aggressive Form, bekannt als triple-negativer Brustkrebs, weist die spezifischen Rezeptoren nicht auf, die viele Standardmedikamente anvisieren, was die Optionen für Patientinnen verringert. In den letzten Jahren hat die Wissenschaft ihre Aufmerksamkeit auf die Umgebung rund um den Tumor gelenkt, statt nur auf die Krebszellen selbst. Diese Umgebung, das Tumormikromilieu genannt, ist eine komplexe Nachbarschaft, die mit verschiedenen Stützzellen, Blutgefäßen und Strukturmaterialien gefüllt ist. Zu diesen Stützzellen gehören krebsassoziierte Fibroblasten, die wie Bauarbeiter fungieren können, die den Tumor manchmal beim Wachsen und Streuen unterstützen. Diese Zellen tragen ein spezifisches Protein auf ihrer Oberfläche, das Fibroblasten-Aktivierungsprotein oder FAP. Da dieses Protein in dem Unterstützungssystem des Tumors reichlich vorhanden, in gesundem Gewebe jedoch selten ist, bietet es eine einzigartige Adresse, die Ärzte nutzen könnten, um Medikamente direkt an die Krankheit zu liefern und dabei den Rest des Körpers zu schonen.

Forscher der University of Alabama at Birmingham setzten sich zum Ziel, einen neuen Weg zu testen, um diese Adresse zur Behandlung von triple-negativem Brustkrebs in Mäusen zu nutzen. Sie konzentrierten sich auf ein spezifisches Molekül, eine kleine Kette von Aminosäuren, bekannt als FAP2287, das wie ein Schlüssel wirkt, der passgenau auf das FAP-Schloss der krebsunterstützenden Zellen passt. Um diesen Schlüssel sowohl für die Sichtbarmachung der Krankheit als auch für die Behandlung nützlich zu machen, hefteten sie ihn an zwei verschiedene Versionen desselben Metallelements, Kupfer, an. Eine Version, Kupfer-64, emittiert Signale, die von einem PET-Scanner erfasst werden können, was es Ärzten ermöglicht, genau zu sehen, wohin der Schlüssel im Körper gelangt. Die andere Version, Kupfer-67, setzt Strahlung frei, welche die Zellen, an denen sie haftet, schädigen und abtöten kann. Durch die Verwendung dieser beiden Formen zusammen entwickelten die Forscher einen „theranostischen“ Ansatz, bei dem dasselbe Zielmolekül sowohl für die Diagnose als auch für die Therapie verwendet wird. Sie wollten auch untersuchen, ob die Kombination dieser gezielten Strahlung mit einer Immuntherapie – einer Behandlung, die das körpereigene Immunsystem aktiviert – besser funktioniert als entweder die Behandlung allein.

Das Team begann damit, zu bestätigen, dass die von ihnen verwendeten Mäuse, die Tumoren ähnlich dem menschlichen triple-negativen Brustkrebs trugen, tatsächlich hohe Mengen des FAP-Proteins auf ihren krebsunterstützenden Zellen aufwiesen. Sie injizierten den Mäusen die Kupfer-64-Version des Zielmoleküls und machten über den Verlauf eines Tages Aufnahmen. Die Scans zeigten, dass das Molekül erfolgreich den Tumoren fand und an ihnen haftete, und die Helligkeit des Signals im Scan entsprach der tatsächlichen Menge des Moleküls, die später im Gewebe gefunden wurde, als die Tumoren untersucht wurden. Dies bestätigte, dass die Bildgebungstechnik präzise vorhersagen konnte, wohin die Behandlung wandern würde.

Als Nächstes teilten die Forscher die Mäuse in mehrere Gruppen ein, um verschiedene Behandlungsstrategien zu testen. Einige Mäuse erhielten keine Behandlung, einige erhielten nur die Immuntherapie, einige erhielten nur die gezielte Kupfer-67-Strahlung und andere erhielten eine Kombination aus der Strahlung und der Immuntherapie in zwei verschiedenen Stärkeunterschieden. Die Ergebnisse zeigten, dass die Strahlentherapie allein effektiv darin war, das Tumorwachstum zu verlangsamen und das Leben der Mäuse im Vergleich zur unbehandelten Gruppe zu verlängern. Die dramatischsten Ergebnisse lieferten jedoch die Kombinationsgruppen. Die Mäuse, die sowohl die gezielte Strahlung als auch die Immuntherapie erhielten, zeigten eine deutlich stärkere Schrumpfung ihrer Tumoren als jene, die nur die Strahlung erhielten. Tatsächlich hatte die Gruppe, die die höhere Dosis der Strahlung in Kombination mit der Immuntherapie erhielt, das beste Ergebnis, mit einer erheblichen Redukktion der Tumorgröße und einer wesentlich höheren Überlebensrate.

Die Studie untersuchte auch, ob der anfängliche PET-Scan vorhersagen konnte, welche Mäuse am besten auf die Behandlung ansprechen würden. Die Forscher fanden eine klare Verbindung: Mäuse, die ein stärkeres Signal in ihrem anfänglichen Scan zeigten, was darauf hindeutete, dass mehr des Zielmoleküls im Tumor akkumuliert war, neigten dazu, nach der Behandlung länger zu überleben. Dies deutet darauf hin, dass der diagnostische Scan als Leitfaden dienen könnte, um Ärzten zu helfen, zu identifizieren, welche Patientinnen am wahrscheinlichsten von dieser spezifischen Art der Therapie profitieren würden, noch bevor sie die Behandlung überhaupt beginnen. Darüber hinaus wurden die Mäuse, die am längsten überlebten und deren Tumoren vollständig verschwunden waren, später erneut getestet, indem man neue Krebszellen einführte. Diese Überlebenden zeigten eine bemerkenswerte Resistenz gegen die neuen Tumoren, was darauf hindeutet, dass die Kombinationstherapie ihr Immunsystem möglicherweise trainiert hat, den Krebs langfristig zu erkennen und zu bekämpfen.

Obwohl die Studie an Mäusen durchgeführt wurde, bieten die Ergebnisse einen vielversprechenden Weg für die Behandlung einer schwierigen Form von Brustkrebs. Die Forschung zeigt, dass die Verwendung eines chemisch abgestimmten Paares von Kupferisotopen eine präzise gezielte Ansprache des Unterstützungssystems des Tumors ermöglicht. Sie liefert zudem den Beweis, dass die Kombination dieser gezielten Strahlung mit der Immuntherapie eine kraftvolle Synergie erzeugt, bei der die beiden Behandlungen zusammenwirken, um Ergebnisse zu erzielen, die größer sind als die Summe ihrer Teile. Die Fähigkeit, mittels eines nicht-invasiven Scans den Erfolg der Behandlung vorherzusagen, fügt eine weitere Ebene der Präzision hinzu, die es ermöglicht, personalisierte Behandlungspläne zu erstellen, welche die Wirksamkeit maximieren und gleichzeitig die unnötige Strahlenbelastung minimieren. Die Arbeit unterstreicht einen Strategiewechsel: weg vom direkten Angriff auf die Krebszellen, hin zur Störung der Umgebung, die es ihnen ermöglicht zu gedeihen, und dies mit einem Maß an Präzision, das zuvor schwer zu erreichen war.