[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC

El cáncer de mama no es una única enfermedad, sino una colección de diferentes condiciones, cada una con su propio comportamiento y respuesta al tratamiento. Una forma particularmente agresiva, conocida como cáncer de mama triple negativo, carece de los receptores específicos que muchos fármacos estándar atacan, lo que deja menos opciones para los pacientes. En años recientes, los científicos han dirigido su atención hacia el entorno que rodea al tumor, en lugar de centrarse solo en las células cancerosas en sí. Este entorno, llamado microambiente tumoral, es un vecindario complejo lleno de diversas células de apoyo, vasos sanguíneos y materiales estructurales. Entre estas células de apoyo se encuentran los fibroblastos asociados al cáncer, que actúan como trabajadores de la construcción que, en ocasiones, pueden ayudar al tumor a crecer y propagarse. Estas células portan una proteína específica en su superficie llamada proteína de activación de fibroblastos, o FAP. Debido a que esta proteína es abundante en el sistema de soporte del tumor pero rara en el tejido sano, ofrece una dirección única que los médicos podrían usar para entregar la medicina directamente a la enfermedad mientras protegen el resto del cuerpo.

Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham se propusseron probar una nueva forma de utilizar esta dirección para tratar el cáncer de mama triple negativo en ratones. Se centraron en una molécula específica, una pequeña cadena de aminoácidos conocida como FAP2287, que actúa como una llave diseñada para encajar en la cerradura FAP de las células que apoyan al cáncer. Para hacer que esta llave sea útil tanto para ver la enfermedad como para tratarla, la unieron a dos versiones diferentes del mismo elemento metálico, el cobre. Una versión, el cobre-64, emite señales que pueden ser detectadas por un escáner PET, lo que permite a los médicos ver exactamente a dónde va la llave dentro del cuerpo. La otra versión, el cobre-67, libera radiación que puede dañar y matar las células a las que se une. Al usar estas dos formas juntas, el equipo creó un enfoque "teranóstico", donde la misma molécula de direccionamiento se utiliza tanto para el diagnóstico como para la terapia. También querían ver si combinar esta radiación dirigida con la inmunoterapia, un tratamiento que despierta el propio sistema inmunológico del cuerpo, funcionaría mejor que cualquiera de los dos tratamientos por separado.

El equipo comenzó confirmando que los ratones que utilizaban, los cuales portaban tumores similares al cáncer de mama triple negativo humano, efectivamente tenían niveles altos de la proteína FAP en sus células de apoyo al cáncer. Inyectaron a los ratones con la versión de cobre-64 de la molécula de direccionamiento y tomaron imágenes a lo largo de un día. Los escaneos mostraron que la molécula encontró y se adhirió con éxito a los tumores, y que el brillo de la señal en el escaneo coincidía con la cantidad real de la molécula encontrada en el tejido cuando se examinaron los tumores más tarde. Esto confirmó que la técnica de imagen podía predecir con precisión a dónde iría el tratamiento.

Posteriormente, los investigadores dividieron a los ratones en varios grupos para probar diferentes estrategias de tratamiento. Algunos ratones no recibieron tratamiento, otros recibieron solo inmunoterapia, otros recibieron solo la radiación de cobre-67, y otros recibieron una combinación de la radiación y la inmunoterapia en dos niveles de intensidad diferentes. Los resultados mostraron que el tratamiento con radiación por sí solo fue efectivo para ralentizar el crecimiento del tumor y prolongar la vida de los ratones en comparación con el grupo que no recibió tratamiento. Sin embargo, los resultados más dramáticos provinieron de los grupos de combinación. Los ratones que recibieron tanto la radiación dirigida como la inmunoterapia vieron cómo sus tumores se reducían significamente más que aquellos que recibieron solo radiación. De hecho, el grupo que recibió la dosis más alta de radiación combinada con inmunoterapia tuvo el mejor resultado, con una reducción sustancial en el tamaño del tumor y una tasa de supervivencia mucho mayor.

El estudio también analizó si el escaneo PET inicial podía predecir qué ratones responderían mejor al tratamiento. Los investigadores encontraron un vínculo claro: los ratones que mostraron una señal más fuerte en su escaneo inicial, indicando que una mayor cantidad de la molécula de direccionamiento se había acumulado en el tumor, tendieron a sobrevivir más tiempo después del tratamiento. Esto sugiere que el escaneo de diagnóstico podría servir como una guía, ayudando a los médicos a identificar qué pacientes se beneficiarán más de este tipo específico de terapia incluso antes de comenzar el tratamiento. Además, los ratones que sobrevivieron más tiempo y cuyos tumores desaparecieron por completo fueron probados nuevamente más tarde mediante la introducción de nuevas células cancerosas. Estos supervivientes mostraron una resistencia notable a los nuevos tumores, lo que sugiere que el tratamiento combinado pudo haber entrenado sus sistemas inmunológicos para reconocer y combatir el cáncer a largo plazo.

Aunque el estudio se realizó en ratones, los hallazgos ofrecen un camino prometedor para tratar una forma difícil de cáncer de mama. La investigación demuestra que el uso de un par de isótopos de cobre químicamente emparejados permite un direccionamiento preciso del sistema de soporte del tumor. También proporciona evidencia de que combinar esta radiación dirigida con la inmunoterapia crea una sinergia poderosa, donde los dos tratamientos trabajan juntos para producir resultados mayores que la suma de sus partes. La capacidad de usar un escaneo no invasivo para predecir el éxito del tratamiento añade otra capa de precisión, permitiendo potencialmente planes de atención personalizados que maximicen la efectividad mientras se minimiza la exposición innecesaria a la radiación. El trabajo destaca un cambio de estrategia, pasando de atacar directamente a las células cancerosas a interrumpir el entorno que les permite prosperar, y haciéndolo con un nivel de precisión que anteriormente era difícil de lograr.