[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende condities, elk met een eigen gedrag en respons op behandeling. Een bijzonder agressieve vorm, bekend als triple-negatieve borstkanker, mist de specifieke receptoren waar veel standaardmedicijnen zich op richten, waardoor er minder opties overblijven voor patiënten. In de afgelopen jaren hebben wetenschappers hun aandacht gericht op de omgeving rondom de tumor, in plaats van alleen op de kankercellen zelf. Deze omgeving, het tumormicro-milieu genoemd, is een complexe buurt vol met diverse ondersteunende cellen, bloedvaten en structurele materialen. Onder deze ondersteunende cellen bevinden zich kanker-geassocieerde fibroblasten, die fungeren als bouwvakkers die de tumor soms kunnen helpen groeien en uitzaaien. Deze cellen dragen een specifiek eiwit op hun oppervlak genaamd fibroblast-activatieproteïne, of FAP. Omdat dit eiwit overvloedig aanwezig is in het ondersteuningssysteem van de tumor maar zeldzaam is in gezond weefsel, biedt het een uniek adres dat artsen kunnen gebruiken om medicijnen direct naar de ziekte te brengen terwijl het de rest van het lichaam spaart.

Onderzoekers aan de University of Alabama at Birmingham zetten zich in om een nieuwe manier te testen om dit adres te gebruiken voor de behandeling van triple-negatieve borstkanker bij muizen. Ze richtten zich op een specifiek molecuul, een kleine keten van aminozuren bekend als FAP2287, dat werkt als een sleutel die ontworpen is om in het FAP-slot van de kankersupporterende cellen te passen. Om deze sleutel nuttig te maken voor zowel het zien als het behandelen van de ziekte, hechtten ze het aan twee verschillende versies van hetzelfde metaalelement, koper. De ene versie, koper-64, zendt signalen uit die gedetecteerd kunnen worden door een PET-scanner, waardoor artsen precies kunnen zien waar de sleutel in het lichaam naartoe gaat. De andere versie, koper-67, geeft straling af die de cellen waaraan het zich hecht kan beschadigen en doden. Door deze twee vormen samen te gebruiken, creëerde het team een "theranostische" aanpak, waarbij hetzelfde doelgerichte molecuul wordt gebruikt voor zowel diagnose als therapie. Ze wilden ook zien of het combineren van deze gerichte straling met immunotherapie, een behandeling die het eigen immuunsysteem van het lichaam activeert, beter zou werken dan elk van de behandelingen alleen.

Het team begon met het bevestigen dat de muizen die zij gebruikten, die tumoren droegen die vergelijkbaar zijn met humane triple-negatieve borstkanker, inderdaad hoge niveaus van het FAP-eiwit op hun kankersupporterende cellen hadden. Ze injecteerden de muizen met de koper-64 versie van het doelgerichte molecuul en maakten gedurende een dag foto's. De scans toonden aan dat het molecuul succesvol de tumoren vond en eraan bleef plakken, en dat de helderheid van het signaal op de scan overeenkwam met de werkelijke hoeveelheid van het molecuul die later in het weefsel werd gevonden wanneer de tumoren werden onderzocht. Dit bevestigde dat de beeldvormingstechniek nauwkeurig kon voorspellen waar de behandeling naartoe zou gaan.

Vervolgens verdeelden de onderzoekers de muizen in verschillende groepen om verschillende behandelstrategieën te testen. Sommige muizen ontvingen geen behandeling, sommige ontvingen alleen immunotherapie, sommige ontvingen alleen de koper-67 straling, en anderen ontvingen een combinatie van de straling en immunotherapie op twee verschillende sterkten. De resultaten lieten zien dat de stralingsbehandeling alleen effectief was in het vertragen van de tumorgroei en het verlengen van de levens van de muizen in vergelijking met de onbehandelde groep. Echter, de meest dramatische resultaten kwamen van de combinatiegroepen. De muizen die zowel de gerichte straling als de immunotherapie ontvingen, zagen hun tumoren aanzienlijk meer krimpen dan degenen die alleen straling ontvingen. Sterker nog, de groep die de hogere dosis straling gecombineerd met immunotherapie kreeg, had de beste uitkomst, met een substantiële afname van de tumoromvang en een veel hogere overlevingskans.

De studie keek ook naar de vraag of de initiële PET-scan kon voorspellen welke muizen het beste op de behandeling zouden reageren. De onderzoekers vonden een duidelijke link: muizen die een sterker signaal vertoonden op hun initiële scan, wat erop wees dat meer van het doelgerichte molecuul zich in de tumor had opgehoopt, hadden de neiging om langer te overleven na de behandeling. Dit suggereert dat de diagnostische scan als een gids kan dienen, om artsen te helpen identificeren welke patiënten het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij deze specifieke soort therapie nog voordat ze aan de behandeling beginnen. Bovendien werden de muizen die het langst overleefden en waarbij de tumoren volledig verdwenen, later opnieuw getest door nieuwe kankercellen te introduceren. Deze overlevers vertoonden een opmerkelijke resistentie tegen de nieuwe tumoren, wat suggereert dat de combinatiebehandeling hun immuunsysteem mogelijk heeft getraind om de kanker op de lange termijn te herkennen en te bestrijden.

Hoewel de studie bij muizen is uitgevoerd, bieden de bevindingen een veelbelovend pad voor de behandeling van een moeilijke vorm van borstkanker. Het onderzoek toont aan dat het gebruik van een chemisch gematcht paar koperisotopen een nauwkeurige targeting van het ondersteuningssysteem van de tumor mogelijk maakt. Het levert ook bewijs dat het combineren van deze gerichte straling met immunotherapie een krachtige synergie creëert, waarbij de twee behandelingen samenwerken om resultaten te produceren die groter zijn dan de som der delen. Het vermogen om via een niet-invasieve scan de succes van de behandeling te voorspellen, voegt nog een laag van precisie toe, wat potentieel gepersonaliseerde zorgplannen mogelijk maakt die de effectiviteit maximaliseren terwijl de onnodige blootstelling aan straling wordt geminimaliseerd. Het werk benadrukt een verschuiving in strategie, van het direct aanvallen van de kankercellen naar het verstoren van de omgeving die hen in staat stelt te gedijen, en dat te doen met een niveau van precisie dat voorheen moeilijk te bereiken was.