[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC
Cette étude préclinique démontre que la paire théranostique [64/67Cu]-FAP2287 cible efficacement la protéine d'activation des fibroblastes dans le cancer du sein triple négatif, où la combinaison de la thérapie par radionucléide [67Cu]-FAP2287 avec l'immunothérapie améliore significativement la régression tumorale et la survie par rapport à l'un ou l'autre traitement utilisé seul.
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Le cancer du sein n'est pas une maladie unique, mais un ensemble de différentes conditions, chacune ayant son propre comportement et sa propre réponse au traitement. Une forme particulièrement agressive, connue sous le nom de cancer du sein triple négatif, est dépourvue des récepteurs spécifiques que de nombreux médicaments standards ciblent, laissant moins d'options aux patientes. Ces dernières années, les scientifiques ont détourné leur attention vers l'environnement entourant la tumeur, plutôt que vers les cellules cancéreuses elles-mêmes. Cet environnement, appelé microenvironnement tumoral, est un quartier complexe rempli de diverses cellules de soutien, de vaisseaux sanguins et de matériaux structurels. Parmi ces cellules de soutien se trouvent les fibroblastes associés au cancer, qui agissent comme des ouvriers du bâtiment pouvant parfois aider la tumeur à croître et à se propager. Ces cellules portent une protéine spécifique à leur surface appelée protéine de l'activation des fibroblastes, ou FAP. Comme cette protéine est abondante dans le système de soutien de la tumeur mais rare dans les tissus sains, elle offre une adresse unique que les médecins pourraient utiliser pour administrer des médicaments directement à la maladie tout en épargnant le reste du corps.
Des chercheurs de l'Université de l'Alabama à Birmingham ont entrepris de tester une nouvelle façon d'utiliser cette adresse pour traiter le cancer du sein triple négatif chez la souris. Ils se sont concentrés sur une molécule spécifique, une petite chaîne d'acides aminés connue sous le nom de FAP2287, qui agit comme une clé conçue pour s'adapter à la serrure FAP des cellules de soutien du cancer. Pour rendre cette clé utile tant pour voir la maladie que pour la traiter, ils l'ont attachée à deux versions du même élément métallique, le cuivre. Une version, le cuivre-64, émet des signaux qui peuvent être détectés par un scanner PET, permettant aux médecins de voir exactement où la clé se dirige à l'intérieur du corps. L'autre version, le cuivre-67, libère un rayonnement qui peut endommager et tuer les cellules auxquelles elle s'attache. En utilisant ces deux formes ensemble, l'équipe a créé une approche « théranostique », où la même molécule de ciblage est utilisée à la fois pour le diagnostic et la thérapie. Ils voulaient également voir si la combinaison de ce rayonnement ciblé avec l'immunothérapie, un traitement qui réveille le propre système immunitaire du corps, fonctionnerait mieux que l'un ou l'autre traitement seul.
L'équipe a commencé par confirmer que les souris qu'ils utilisaient, qui portaient des tumeurs similaires au cancer du sein triple négatif humain, présentaient effectivement des niveaux élevés de la protéine FAP sur leurs cellules de soutien cancéreuses. Ils ont injecté aux souris la version au cuivre-64 de la molécule de ciblage et ont pris des images au cours d'une journée. Les scanners ont montré que la molécule avait réussi à trouver et à se fixer aux tumeurs, et la luminosité du signal sur le scan correspondait à la quantité réelle de la molécule trouvée dans le tissu lors de l'examen ultérieur des tumeurs. Cela a confirmé que la technique d'imagerie pouvait prédire avec précision où le traitement irait.
Ensuite, les chercheurs ont divisé les souris en plusieurs groupes pour tester différentes stratégies de traitement. Certaines souris n'ont reçu aucun traitement, d'autres ont reçu uniquement une immunothérapie, d'autres uniquement le rayonnement au cuivre-67, et d'autres encore ont reçu une combinaison du rayonnement et de l'immunothérapie à deux niveaux de puissance différents. Les résultats ont montré que le traitement par rayonnement seul était efficace pour ralentir la croissance des tumeurs et prolonger la vie des souris par rapport au groupe non traité. Cependant, les résultats les plus spectaculaires sont venus des groupes de combinaison. Les souris qui ont reçu à la fois le rayonnement ciblé et l'immunothérapie ont vu leurs tumeurs rétrécir de manière beaucoup plus significative que celles recevant le rayonnement seul. En fait, le groupe recevant la dose plus élevée de rayonnement combinée à l'immunothérapie a obtenu le meilleur résultat, avec une réduction substantielle de la taille de la tumeur et un taux de survie beaucoup plus élevé.
L'étude a également examiné si le scanner PET initial pouvait prédire quelles souris répondraient le mieux au traitement. Les chercheurs ont trouvé un lien clair : les souris qui montraient un signal plus fort lors du scan initial, indiquant qu'une plus grande quantité de la molécule de ciblage s'était accumulée dans la tumeur, avaient tendance à survivre plus longtemps après le traitement. Cela suggère que le scan diagnostique pourrait servir de guide, aidant les médecins à identifier quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier de ce type spécifique de thérapie avant même de commencer le traitement. De plus, les souris qui ont survécu le plus longtemps et dont les tumeurs avaient complètement disparu ont été testées à nouveau plus tard en introduisant de nouvelles cellules cancéreuses. Ces survivantes ont montré une résistance remarquable aux nouvelles tumeurs, suggérant que le traitement combiné peut avoir entraîné leur système immunitaire à reconnaître et à combattre le cancer à long terme.
Bien que l'étude ait été menée sur des souris, les conclusions offrent une voie prometteuse pour traiter une forme difficile de cancer du sein. La recherche démontre que l'utilisation d'une paire chimiquement assortie d'isotopes de cuivre permet un ciblage précis du système de soutien de la tumeur. Elle fournit également la preuve que la combinaison de ce rayonnement ciblé avec l'immunothérapie crée une synergie puissante, où les deux traitements travaillent ensemble pour produire des résultats supérieurs à la somme de leurs parties. La capacité d'utiliser un scan non invasif pour prédire le succès du traitement ajoute une couche supplémentaire de précision, permettant potentiellement des plans de soins personnalisés qui maximisent l'efficacité tout en minimisant l'exposition inutile aux radiations. Ce travail met en évidence un changement de stratégie, passant de l'attaque directe des cellules cancéreuses à la perturbation de l'environnement qui leur permet de prospérer, et ce, avec un niveau de précision auparavant difficile à atteindre.
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