[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC

乳腺癌并非单一疾病，而是一系列不同病症的集合，每种病症都有其独特的行为和对治疗的反应。其中一种特别具有侵略性的形式被称为三阴性乳腺癌，它缺乏许多标准药物所针对的特定受体，这使得患者的选择更加有限。近年来，科学家们将注意力从癌症细胞本身转向了肿瘤周围的环境。这个环境被称为肿瘤微环境，是一个由各种支持细胞、血管和结构材料组成的复杂“社区”。在这些支持细胞中，存在着癌症相关成纤维细胞，它们就像建筑工人一样，有时会帮助肿瘤生长和扩散。这些细胞在其表面携带一种特定的蛋白质，称为成纤维细胞激活蛋白（FAP）。由于这种蛋白质在肿瘤的支持系统中含量丰富，但在健康组织中却很少见，因此它提供了一个独特的“地址”，医生可以利用这个地址将药物直接递送到疾病部位，同时减少对身体其他部分的伤害。

阿拉巴马大学伯明汉分校的研究人员致力于测试一种利用该“地址”来治疗小鼠三阴性乳腺癌的新方法。他们专注于一种特定的分子——一种被称为 FAP2287 的小氨基酸链，它就像一把专门设计用来匹配癌症支持细胞上 FAP 锁的“钥匙”。为了让这把“钥匙”既能用于观察疾病又能用于治疗，他们将其连接到两种不同版本的同一种金属元素——铜上。其中一个版本是铜-64，它会发出可以通过 PET 扫描仪检测到的信号，让医生能够准确看到这把“钥匙”在体内的去向。另一个版本是铜-67，它会释放辐射，从而破坏并杀死与其结合的细胞。通过将这两种形式结合使用，研究团队创造了一种“诊疗一体化”（theranostic）的方法，即使用相同的靶向分子进行诊断和治疗。他们还想观察，将这种靶向放射治疗与免疫疗法（一种唤醒人体自身免疫系统的治疗方法）相结合，是否会比单独使用其中一种治疗效果更好。

研究小组首先确认了他们使用的携带类似于人类三阴性乳腺癌肿瘤的小鼠，确实在癌症支持细胞上具有高水平的 FAP 蛋白。他们向小鼠注射了铜-64 版本的靶向分子，并在一天之内进行了多次成像。扫描显示，该分子成功找到了肿瘤并粘附在上面，且扫描中的信号亮度与随后检查肿瘤时发现的实际分子量相吻合。这证实了成像技术可以准确预测治疗药物的去向。

接下来，研究人员将小鼠分为几组，以测试不同的治疗策略。一些小鼠未接受治疗，一些仅接受免疫疗法，一些仅接受铜-67 放射治疗，还有一些接受了放射治疗与免疫疗法的不同强度的组合治疗。结果显示，单独使用放射治疗可以有效减缓肿瘤生长并延长小鼠的寿命，与未治疗组相比效果显著。然而，最显著的结果来自组合组。接受了靶向放射治疗和免疫疗法的小鼠，其肿瘤缩小的程度明显高于仅接受放射治疗的小鼠。事实上，接受高剂量放射治疗结合免疫疗法的组别表现出了最好的结果，不仅肿瘤体积大幅缩小，而且生存率也高得多。

研究还探讨了最初的 PET 扫描是否可以预测哪些小鼠对治疗的反应最好。研究人员发现了一个明确的联系：在初始扫描中显示出更强信号的小鼠（表明更多的靶向分子积聚在肿瘤中），在治疗后的生存时间往往更长。这表明，诊断性扫描可以作为一种引导，帮助医生在开始治疗之前，识别哪些患者最有可能从这种特定类型的疗法中获益。此外，那些生存时间最长且肿瘤完全消失的小鼠，在稍后被重新引入新的癌细胞后进行了测试。这些幸存者表现出了惊人的对新肿瘤的抵抗力，这表明组合治疗可能训练了它们的免疫系统，使其能够长期识别并对抗癌症。

尽管这项研究是在小鼠身上进行的，但其发现为治疗这种难治性乳腺癌提供了一条充满希望的路径。研究表明，使用化学性质匹配的一对铜同位素可以精确靶向肿瘤的支持系统。它还提供了证据，证明将这种靶向放射治疗与免疫疗法相结合会产生强大的协同作用，即两种治疗共同作用产生的效果大于两者各自效果之和。利用非侵入性扫描来预测治疗成功率的能力，增加了精准医疗的维度，有望实现个性化护理计划，在最大限度提高有效性的同时，尽量减少不必要的辐射暴露。这项工作凸显了策略上的转变——从直接攻击癌细胞，转变为破坏允许它们茁壮成长的环境，并且是以一种此前难以实现的精准度来完成这一过程。