[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC

乳がんは単一の疾患ではなく、それぞれが独自の挙動と治療への反応を持つ、さまざまな状態の集合体です。特に攻撃的な形態として知られるトリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、多くの標準的な薬が標的とする特定の受容体を欠いているため、患者に残された選択肢は少なくなっています。近年、科学者たちはがん細胞そのものだけでなく、その周囲の環境に注目しています。「腫瘍微小環境」と呼ばれるこの環境は、さまざまな支持細胞、血管、および構造材料で満たされた複雑な「近所」のようなものです。これらの支持細胞の中には、腫瘍の成長や転移を助けることがある建設作業員のような役割を果たす「がん関連線維芽細胞」が含まれています。これらの細胞は、その表面に「線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）」と呼ばれる特定のタンパク質を備えています。このタンパク質は腫瘍の支持システムには豊富に存在しますが、健康な組織にはほとんど見られないため、体の他の部分を保護しながら病気に直接薬を届けるためのユニークな「住所」を提供してくれます。

アラバマ大学バーミングハム校の研究者たちは、この住所を利用してトリプルネガティブ乳がんを治療する新しい方法を、マウスを用いてテストすることに乗り出しました。彼らは、がんを支える細胞にあるFAPという「鍵穴」に適合するように設計された鍵である、FAP2287として知られるアミノ酸の短い鎖（分子）に焦点を当てました。この鍵を、病気を「見る」ことと「治療する」ことの両方に役立つものにするために、彼らは同じ金属元素である銅の2つの異なるバージョンを結合させました。一方のバージョンである銅64は、PETスキャナーで検出可能な信号を発するため、医師が体内のどこに鍵が向かっているかを正確に把握することを可能にします。もう一方のバージョンである銅67は、付着した細胞を傷つけ、死滅させる放射線を放出します。これら2つの形態を併用することで、研究チームは、診断と治療の両方に同じ標的分子を使用する「セラノスティクス（theranostic）」というアプローチを作り上げました。また、彼らは、この標的放射線治療を、体の免疫系を呼び覚ます治療法である「免疫療法」と組み合わせることで、どちらか一方の治療を行うよりも効果的になるかどうかを確認したいと考えました。

研究チームはまず、ヒトのトリプルネガティブ乳がんに似た腫瘍を持つマウスが、実際にがんを支える細胞に高いレベルのFAPタンパク質を持っていることを確認することから始めました。彼らはマウスに銅64バージョンの標的分子を注入し、1日間にわたって画像を撮影しました。スキャン結果は、分子が正常に腫瘍を見つけ出し、そこに付着したことを示しており、スキャン上の信号の明るさは、後に腫瘍を検査した際に実際に組織内で見つかった分子の量と一致していました。これにより、このイメージング技術が、治療がどこに向かうかを正確に予測できることが確認されました。

次に、研究者たちは異なる治療戦略をテストするために、マウスをいくつかのグループに分けました。治療を受けないマウス、免疫療法のみを受けるマウス、標的放射線のみを受けるマウス、そして放射線と免疫療法の組み合わせを2つの異なる強度で受けるマウスです。結果は、放射線治療単独でも、未治療のグループと比較して腫瘍の成長を遅らせ、マウスの生存期間を延ばすのに効果的であることを示しました。しかし、最も劇的な結果が得られたのは組み合わせグループでした。標的放射線と免疫療法の両方を受けたマウスは、放射線のみを受けたマウスよりも腫瘍が大幅に縮小しました。実際、放射線と免疫療法の高用量の組み合わせを受けたグループが最も優れた結果を示し、腫瘍サイズの著しい減少と、はるかに高い生存率を記録しました。

また、この研究では、最初のPETスキャンが、どのマウスが治療に最もよく反応するかを予測できるかどうかについても調査しました。研究者たちは、明確な関連性を見出しました。初期のスキャンで強い信号が見られたマウス（これは、より多くの標的分子が腫瘍に蓄積したことを示しています）は、治療後の生存期間が長い傾向にありました。これは、診断スキャンがガイドとして機能し、治療を開始する前に、どの患者がこの特定のタイプの治療から最も恩恵を受ける可能性が高いかを特定できることを示唆しています。さらに、最も長く生存し、腫瘍が完全に消失したマウスに対しては、後で新しいがん細胞を導入して再テストを行いました。これらの生存者は、新しい腫瘍に対して驚くべき抵抗力を示しており、この組み合わせ治療が、免疫系を訓練して長期的にがんを認識し戦うようにさせた可能性を示唆しています。

この研究はマウスで行われたものですが、その知見は、困難な形態の乳がんを治療するための有望な道筋を示しています。この研究は、化学的に一致した銅の同位体ペアを使用することで、腫瘍の支持システムを精密に標的にできることを実証しました。また、この標的放射線と免疫療法を組み合わせることが強力な相乗効果を生み出し、2つの治療が組み合わさることで、それぞれの部分の総和を上回る結果をもたらすことを証明しました。非侵襲的なスキャンを使用して治療の成功を予測できる能力は、さらなる精密化の層を加え、不必要な放射線曝露を最小限に抑えながら、効果を最大化するパーソナライズされたケアプランを可能にする可能性があります。この研究は、戦略の転換、すなわち、がん細胞を直接攻撃するのではなく、それらが繁栄することを可能にする「環境」を打破することへと、新たな視点を提示しています。そして、これまで困難であったレベルの精密さをもって、それを実現しているのです。