[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC

Il tumore al seno non è un'unica malattia, ma una collezione di diverse condizioni, ciascuna con il proprio comportamento e la propria risposta al trattamento. Una forma particolarmente aggressiva, nota come tumore al seno triplo negativo, manca dei recettori specifici che molti farmaci standard prendono di mira, lasciando meno opzioni per i pazienti. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno rivolto la loro attenzione all'ambiente che circonda il tumore, piuttosto che alle sole cellule cancerose. Questo ambiente, chiamato microambiente tumorale, è un quartiere complesso pieno di varie cellule di supporto, vasi sanguigni e materiali strutturali. Tra queste cellule di supporto ci sono i fibroblasti associati al cancro, che agiscono come operai edili che possono talvolta aiutare il tumore a crescere e diffondersi. Queste cellule trasportano una specifica proteina sulla loro superficie chiamata proteina di attivazione dei fibroblasti, o FAP. Poiché questa proteina è abbondante nel sistema di supporto del tumore ma rara nei tessuti sani, offre un indirizzo unico che i medici potrebbero usare per consegnare la medicina direttamente alla malattia, risparmiando il resto del corpo.

I ricercatori dell'Università dell'Alabama presso Birmingham si sono posti l'obiettivo di testare un nuovo modo di utilizzare questo indirizzo per trattare il tumore al seno triplo negativo nei topi. Si sono concentrati su una molecola specifica, una piccola catena di amminoacidi nota come FAP2287, che agisce come una chiave progettata per adattarsi alla serratura FAP sulle cellule di supporto del cancro. Per rendere questa chiave utile sia per vedere la malattia che per trattarla, l'hanno attaccata a due versioni diverse dello stesso elemento metallico, il rame. Una versione, il rame-64, emette segnali che possono essere rilevati da una PET, permettendo ai medici di vedere esattamente dove sta andando la chiave all'interno del corpo. L'altra versione, il rame-67, rilascia radiazioni che possono danneggiare e uccidere le cellule a cui si attacca. Utilizzando queste due forme insieme, il team ha creato un approccio "teranostico", in cui la stessa molecola di puntamento viene utilizzata sia per la diagnosi che per la terapia. Volevano anche vedere se combinare questa radiazione mirata con l'immunoterapia, un trattamento che risveglia il sistema immunitario del corpo, funzionasse meglio di uno dei due trattamenti da solo.

Il team ha iniziato confermando che i topi utilizzati, che presentavano tumori simili al tumore al seno triplo negativo umano, avevano effettivamente alti livelli della proteina FAP sulle loro cellule di supporto al cancro. Hanno iniettato nei topi la versione con il rame-64 della molecola di puntamento e hanno scattato immagini nel corso di un giorno. Le scansioni hanno mostrato che la molecola ha trovato e aderito con successo ai tumori, e la brillantezza del segnale sulla scansione corrispondeva all'effettiva quantità di molecola trovata nel tessuto quando i tumori sono stati esaminati in seguito. Ciò ha confermato che la tecnica di imaging poteva prevedere accuratamente dove sarebbe andato il trattamento.

Successivamente, i ricercatori hanno diviso i topi in diversi gruppi per testare diverse strategie di trattamento. Alcuni topi non hanno ricevuto alcun trattamento, alcuni hanno ricevuto solo l'immunoterapia, altri solo la radiazione con il rame-67, e altri ancora una combinazione della radiazione e dell'immunoterapia a due diversi livelli di intensità. I risultati hanno mostato che il trattamento radioterapico da solo era efficace nel rallentare la crescita del tumore e nell'estendere la vita dei topi rispetto al gruppo non trattato. Tuttavia, i risultati più drammatici sono arrivati dai gruppi combinati. I topi che hanno ricevuto sia la radiazione mirata che l'immunoterapia hanno visto i loro tumori rimpicciolirsi significativamente di più rispetto a quelli che ricevevano solo la radiazione. Infatti, il gruppo che riceveva la dose più alta di radiazione combinata con l'immunoterapia ha avuto l'esito migliore, con una riduzione sostanziale delle dimensioni del tumore e un tasso di sopravvivenza molto più elevato.

Lo studio ha anche esaminato se la scansione PET iniziale potesse prevedere quali topi avrebbero risposto meglio al trattamento. I ricercatori hanno trovato un legame chiaro: i topi che mostravano un segnale più forte nella loro scansione iniziale, indicando che una maggiore quantità di molecola di puntamento si era accumulata nel tumore, tendevano a sopravvivere più a lungo dopo il trattamento. Ciò suggerisce che la scansione diagnostica potrebbe servire come guida, aiutando i medici a identificare quali pazienti sono più propensi a beneficiare di questo specifico tipo di terapia prima ancora di iniziare il trattamento. Inoltre, i topi che sono sopravvissuti più a lungo e i cui tumori erano scomparsi completamente sono stati testati nuovamente introducendo nuove cellule cancerose. Questi sopravvissuti hanno mostrato una sorprendente resistenza ai nuovi tumori, suggerendo che il trattamento combinato potrebbe aver addestrato il loro sistema immunitario a riconoscere e combattere il cancro a lungo termine.

Sebbene lo studio sia stato condotto su topi, i risultati offrono una strada promettente per il trattamento di una forma difficile di tumore al seno. La ricerca dimostra che l'uso di una coppia chimicamente corrispondente di isotopi del rame consente un puntamento preciso del sistema di supporto del tumore. Fornisce inoltre la prova che combinare questa radiazione mirata con l'immunoterapia crea una potente sinergia, in cui i due trattamenti lavorano insieme per produrre risultati superiori alla somma delle loro parti. La capacità di utilizzare una scansione non invasiva per prevedere il successo del trattamento aggiunge un ulteriore livello di precisione, consentendo potenzialmente piani di cura personalizzati che massimizzano l'efficacia e minimizzano l'esposizione non necessaria alle radiazioni. Il lavoro evidenzia un cambiamento di strategia, passando dall'attaccare direttamente le cellule cancerose al perturbare l'ambiente che permette loro di prosperare, e farlo con un livello di precisione precedentemente difficile da raggiungere.