[64/67Cu]-FAP theranostics in combination with immunotherapy in a preclinical model of TNBC

O câncer de mama não é uma doença única, mas sim uma coleção de diferentes condições, cada uma com seu próprio comportamento e resposta ao tratamento. Uma forma particularmente agressiva, conhecida como câncer de mama triplo-negativo, carece dos receptores específicos que muitos medicamentos padrão visam, deixando menos opções para os pacientes. Nos últimos anos, os cientistas voltaram sua atenção para o ambiente que envolve o tumor, em vez de focar apenas nas próprias células cancerígenas. Esse ambiente, chamado microambiente tumoral, é um bairro complexo repleto de várias células de suporte, vasos sanguíneos e materiais estruturais. Entre essas células de suporte estão os fibroblastos associados ao câncer, que atuam como operários da construção que podem, às vezes, ajudar o tumor a cresá-lo e se espalhar. Essas células carregam uma proteína específica em sua superfície chamada proteína de ativação de fibroblasto, ou FAP. Como essa proteína é abundante no sistema de suporte do tumor, mas rara no tecido saudável, ela oferece um endereço único que os médicos podem usar para entregar o medicamento diretamente à doença, poupando o resto do corpo.

Pesquisadores da Universidade do Alabama em Birmingham propuseram-se a testar uma nova maneira de usar esse endereço para tratar o câncer de mama triplo-negativo em camundongos. Eles focaram em uma molécula específica, uma pequena cadeia de aminoácidos conhecida como FAP2287, que atua como uma chave projetada para se ajustar à fechadura FAP nas células de suporte ao câncer. Para tornar essa chave útil tanto para visualizar a doença quanto para tratá-la, eles a conectaram a duas versões diferentes do mesmo elemento metálico, o cobre. Uma versão, o cobre-64, emite sinais que podem ser detectados por um scanner PET, permitindo que os médicos vejam exatamente para onde a chave está indo dentro do corpo. A outra versão, o cobre-67, libera radiação que pode danificar e matar as células às quais se conecta. Ao usar essas duas formas juntas, a equipe criou uma abordagem "teranóstica", onde a mesma molécula de direcionamento é usada tanto para diagnóstico quanto para terapia. Eles também queriam ver se combinar essa radiação direcionada com a imunoterapia, um tratamento que desperta o próprio sistema imunológico do corpo, funcionaria melhor do que qualquer um dos tratamentos isoladamente.

A equipe começou confirmando que os camundongos que estavam utilizando, que carregavam tumores semelhantes ao câncer de mama triplo-negativo humano, de fato possuíam altos níveis da proteína FAP em suas células de suporte ao câncer. Eles injetaram nos camundongos a versão de cobre-64 da molécula de direcionamento e tiraram fotos ao longo de um dia. Os exames mostraram que a molécula encontrou e se fixou com sucesso nos tumores, e o brilho do sinal no exame coincidiu com a quantidade real de molécula encontrada no tecido quando os tumores foram examinados posteriormente. Isso confirmou que a técnica de imagem poderia prever com precisão para onde o tratamento iria.

Em seguida, os pesquisadores dividiram os camundongos em vários grupos para testar diferentes estratégias de tratamento. Alguns camundongos receberam nenhum tratamento, alguns receberam apenas imunoterapia, outros receberam apenas a radiação de cobre-67 e outros receberam uma combinação da radiação e da imunoterapia em dois níveis diferentes de intensidade. Os resultados mostraram que o tratamento com radiação sozinho foi eficaz em retardar o crescimento do tumor e prolongar a vida dos camundongos em comparação ao grupo não tratado. No entanto, os resultados mais dramáticos vieram dos grupos de combinação. Os camundongos que receberam tanto a radiação direcionada quanto a imunoterapia viram seus tumores encolherem significativamente mais do que aqueles que receberam apenas a radiação. De fato, o grupo que recebeu a dose mais alta de radiação combinada com imunoterapia teve o melhor desfecho, com uma redução substancial no tamanho do tumor e uma taxa de sobrevivência muito maior.

O estudo também observou se o exame PET inicial poderia prever quais camundongos responderiam melhor ao tratamento. Os pesquisadores encontraram uma ligação clara: os camundongos que mostraram um sinal mais forte em seu exame inicial, indicando que mais da molécula de direcionamento se acumulou no tumor, tenderam a sobreviver por mais tempo após o tratamento. Isso sugere que o exame de diagnóstico pode servir como um guia, ajudando os médicos a identificar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar deste tipo específico de terapia antes mesmo de iniciarem o tratamento. Além disso, os camundongos que sobreviveram por mais tempo e cujos tumores desapareceram completamente foram testados novamente mais tarde, com a introdução de novas células cancerígenas. Esses sobreviventes mostraram uma resistência notável aos novos tumores, sugerindo que o tratamento combinado pode ter treinado seus sistemas imunológicos para reconhecer e combater o câncer a longo prazo.

Embora o estudo tenha sido conduzido em camundongos, as descobertas oferecem um caminho promissor para o tratamento de uma forma difícil de câncer de mama. A pesquisa demonstra que o uso de um par de isótopos de cobre quimicamente compatíveis permite o direcionamento preciso do sistema de suporte do tumor. Também fornece evidências de que a combinação dessa radiação direcionada com a imunoterapia cria uma sinergia poderosa, onde os dois tratamentos trabalham juntos para produzir resultados maiores do que a soma de suas partes. A capacidade de usar um exame não invasivo para prever o sucesso do tratamento adiciona outra camada de precisão, permitindo potencialmente planos de cuidados personalizados que maximizam a eficácia enquanto minimizam a exposição desnecessária à radiação. O trabalho destaca uma mudança de estratégia, passando de atacar as células cancerígenas diretamente para interromper o ambiente que permite que elas prosperem, e fazendo isso com um nível de precisão que anteriormente era difícil de alcançar.