Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner

الشيخوخة عملية عالمية، ومع ذلك فهي لا تنهك كل جزء من أجزاء الجسم بنفس الطريقة، ولا تؤثر على الرجال والنساء بشكل متطابق. وفي قلب هذا التدهور البيولوجي يوجد جزيء يسمى NAD+، والذي يعمل كوقود حيوي للإنزيمات التي تحافظ على عمل خلايانا، وتصلح الحمض النووي التالف، وتدير الطاقة. ومع تقدم الثدييات في العمر، تنخفض مستويات هذا الوقود الأساسي بشكل كبير، وأحياناً بمقدار النصف، مما يترك الخلايا تكافح للحفاظ على وظائفها. وقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أن تعويض هذا الوقود قد يبطئ عملية الشيخوخة. ولاختبار ذلك، لجأ الباحثون إلى جزيء طليعي محدد يُعرف باسم NMN، والذي يحوله الجسم طبيعياً إلى NAD+. وبينما أظهرت دراسات سابقة في الفئران والبشر أن تناول NMN يمكن أن يحسن مختلف المؤشرات الصحية، مثل التمثيل الغذائي والقدرة على التحمل البدني، ظل هناك سؤال حاسم دون إجابة: هل يؤدي تناول NMN لفترة طويلة في الواقع إلى إطالة إجمالي عدد السنوات التي يعيشها الثديي؟

وضع فريق كبير من الباحثين نصب أعينهم الإجابة على هذا السؤال من خلال تغذية الفئر تجربة NMN طوال معظم حياتها الطبيعية. بدأوا بإعطاء المكمل للفئران عند بلوغها ثلاثة عشر شهراً، وهو ما يعادل منتصف العمر تقريباً بالنسبة للقوارض، واستمروا في العلاج حتى ماتت الحيوانات لأسباب طبيعية. شملت الدراسة مئات الفئران، تم تقسيمها بالتساوي بين الذكور والإناث، وصُممت لتكون صارمة وطويلة الأمد. لم يكتفِ الباحثون بعدّ المدة التي عاشتها الفئران فحسب؛ بل تتبعوا أيضاً مدى صحة الحيوانات مع تقدمها في العمر، حيث قاسو أشياء مثل الهزال، والقوة البدنية، والصحة الأيضية. كما نظروا في أعماق أجسام هذه الفئران، وفحصوا بكتيريا أمعائها، وكيمياء دمها، ونشاط الجينات في عضلاتها وكبدها لفهم كيفية عمل المكمل بدقة.

كشفت النتائج عن اختلاف صارخ بين الجنسين. ففي إناث الفئران، أدى العلاج طويل الأمد بـ NMN إلى إطالة متوسط عمرهن بنسبة 8.5 بالمئة. وهذا يعني أن أنثى الفأر النموذجية عاشت لفترة أطول من أقرانها اللاتي لم يتلقين العلاج. كما أدى العلاج إلى تأخير ظهور الهزال، مما أبقى إناث الفئران أكثر صحة لفترة أطول من حياتهن. ومع ذلك، كانت القصة مختلفة بالنسبة لذكور الفئران؛ فبينما لم تعش ذكور الفئران المعالجة بـ NMN لفترة أطول من الذكور غير المعالجة، إلا أنها أظهرت تحسينات ملحوظة في صحتها. فقد حافظت على صحة أيضية أفضل، واكتسبت دهون جسم أقل مع تقدمها في العمر، وظلت أكثر نشاطاً بدنياً، لا سيها خلال دورات الليل النشطة. وأظهر كل من ذكور وإناث الفئر treated بـ NMN تأخراً في التدهور العام للوظيفة البدنية، مما يشير إلى أن المكمل ساعدهم على البقاء أقوياء حتى لو لم يمدد حياة الذكور.

لفهم سبب مساعدة المكمل للإناث على العيش لفترة أطول بينما ساعد الذكور فقط على البقاء بصحة جيدة، بحث الباحثون في الآليات البيولوجية المعنية. واكتشفوا أن بكتيريا الأمعاء لعبت دوراً حاسماً. ففي كل من ذكور وإناث الفئران، تسبب علاج NMN في زيادة هائلة في نوع معين من بكتيريا الأمعاء المفيدة تسمى Anaerotruncus colihominis. وتشتهر هذه البكتيريا بإنتاج البوتيرات، وهي مادة تدعم صحة الأمعاء وتقلل الالتهاب. ووجد الباحثون أن هذه البكتيريا يمكنها بالفعل استهلاك NMN وتحويله إلى NAD+ داخل خلاياها الخاصة، مما يساعد البكتيريا على النمو والازدهار. ارتبط وجود هذه الب bakteria بقوة بتحسن الصحة وطول العمر في الفئران، مما يشير إلى أن المكمل يعمل جزئياً من خلال إعادة تشكيل الميكروبيوم المعوي لدعم المضيف.

كما نظر الباحثون في كيفية معالجة أجسام الفئران للمكمل على المستوى الجيني، وهنا أصبحت الاختلافات بين الجنسين أكثر وضووحاً. ففي إناث الفئران، عزز علاج NMN نشاط الجينات المتعلقة بوظيفة الميتوكوندريا. والميتوكوندريا هي محطات توليد الطاقة في الخلية، والحفاظ على عملها بكفاءة أمر ضروري لطول العمر. أظهرت إناث الفئران زيادة في إنتاج الطاقة وآليات أفضل لإصلاح الحمض النووي في أنسجتها. وفي المقابل، أظهرت ذكور الفئران استجابة مختلفة؛ حيث زادت أجسامها من نشاط الجينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي، مما ساعدها على الحفاظ على الصحة الأيضية وحجم العضلات. ومع ذلك، جاءت هذه الفائدة مع ضريبة: حيث أظهرت ذكور الفئران أيضاً زيادة في نشاط الجينات المرتبطة بالالتهاب والاستجابة المناعية. ويقترح الباحثون أن هذه الاستجابة الالتهابية المتزايدة في الذكور ربما منعتهم من العيش لفترة أطول، رغم أنها ساعدتهم على البقاء بصحة بدنية جيدة.

كما بحثت الدراسة في كيفية استقلاب الفئران لـ NMN. ووجد الباحثون أن الجسم لا يمتص NMN ببساطة ويحوله مباشرة إلى NAD+ في خط مستقيم. بدلاً من ذلك، تتم معالجة جزء كبير من NMN بواسطة بكتيريا الأمعاء، التي تنزع مجموعة كيميائية لتحوله إلى جزيء مختلف يتم تجميعه لاحقاً في NAD+ بواسطة الجسم. هذا المسار، المعروف باسم مسار "بريس-هاندلر" (Preiss-Handler pathway)، بدا أكثر نشاطاً في إناث الفئران، مما قد يفسر سبب رؤيتهن فائدة أكبر من حيث إطالة العمر. أما ذكور الفئران، ورغم استفادتهم من المكمل، فقد شهدوا مزيجاً أكثر تعقيداً من التأثيرات حيث توازنت فوائد تحسين التمثيل الغذائي مع تكاليف زيادة الالتهاب.

تقدم هذه الأبحاث أول دليل واضح على أن المكمل الغذائي طويل الأمد بـ NMN يمكن أن يطيل عمر إناث الفئران، لكنها توضح أيضاً أن التأثيرات ليست موحدة عبر الجنسين. لقد نجح العلاج في تأخير الهزال وتحسين الصحة في كل من ذكور وإناث الفئران، ولكنه أطال العمر الإجمالي للإناث فقط. وتشير النتائج إلى أنه بينما يعد تعزيز مستويات NAD+ استراتيجية قوية لتحسين الصحة، فإن الاستجابة البيولوجية المحددة تعتمد بشدة على ما إذا كان الكائن ذكراً أم أنثى. فبالنسبة للذكور، حسن المكمل الصحة الأيضية والنشاط البدني، ولكنه حفز استجابة التهابية قد تكون حدت من قدرته على إطالة الحياة. أما بالنسبة للإناث، فقد عزز العلاج وظيفة الميتوكوندريا وقلل من الهزال، مما أدى إلى حياة أطول.

وتشير الدراسة أيضاً إلى أن ميكروبيوم الأمعاء لاعب رئيسي في عملية الشيخوخة. فقد كان الارتفاع في البكتيريا المفيدة Anaerotruncus colihominis نتيجة ثابتة في كلا الجنسين ومرتبطاً بشكل مباشر بنتائج صحية أفضل. وهذا يشير إلى أن الطريقة التي يعالج بها الشخص أو الحيوان مكملات مثل NMN مرتبطة بعمق بمجتمع الميكروبات التي تعيش في أمعائهم. ويقترح الباحثون أنه في المستقبل، قد يتم تصميم العلاجات لتراعي هذه الاختلافات بين الجنسين وتنوعات الميكروبيوم لتعظيم فوائد تعزيز NAD+.

في نهاية المطاف، يدفع هذا العمل مجال أبحاث الشيخوخة إلى الأمام من خلال إثبات أن مكملاً غذائياً بسيطاً يمكن أن يكون له آثار عميقة وطويلة الأمد على الصحة وطول العمر في إناث الفئران، ولكنه يعمل أيضاً كتذكير بأن البيولوجيا معقدة وغالباً ما تختلف بين الرجال والنساء. لم يجد الباحثون حلاً سحرياً واحداً يعمل بنفس الطريقة للجميع، بل وجدوا صورة دقيقة حيث يساعد NMN كلا الجنسين على البقاء بصحة جيدة، ولكن مسار الحياة الأطول يتضمن آليات بيولوجية مختلفة للذكور والإناث. وتؤكد الدراسة على أهمية مراعاة الاختلافات بين الجنسين في أبحاث الشيخوخة، وتقترح أن العلاجات المستقبلية قد تحتاج إلى تخصيص لتحقيق أفضل النتائج لكل فرد.