Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner

El envejecimiento es un proceso universal, pero no desgasta todas las partes del cuerpo de la misma manera, ni afecta a hombres y mujeres de forma idéntica. En el corazón de este declive biológico se encuentra una molécula llamada NAD+, que actúa como un combustible vital para las enzimas que mantienen nuestras células funcionando, reparan el ADN dañado y gestionan la energía. A medida que los mamíferos envejecen, los niveles de este combustible esencial caen significativamente, a veces a la mitad, dejando a las células luchando por mantener su función. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que reponer este combustible podría ralentizar el proceso de envejecimiento. Para probar esto, los investigadores han recurrido a un precursor molecular específico conocido como NMN, que el cuerpo convierte naturalmente en NAD+. Si bien estudios previos en ratones y humanos han demostrado que tomar NMN puede mejorar varios marcadores de salud, como el metabolismo y la resistencia física, una pregunta crítica seguía sin respuesta: ¿el tomar NMN durante mucho tiempo realmente extiende el número total de años que vive un mamífero?

Un gran equipo de investigadores se propuso responder a esto administrando NMN a ratones durante la mayor parte de sus vidas naturales. Comenzaron a dar el suplemento a ratones de trece meses de edad, lo que es aproximadamente la edad media para un roedor, y continuaron el tratamiento hasta que los animales murieron de causas naturales. El estudio involucró a cientos de ratones, divididos equitativamente entre machos y hembras, y fue diseñado para ser riguroso y a largo plazo. Los investigadores no solo contaron cuánto vivieron los ratones; también rastrearon qué tan saludables eran los animales a medida que envejecían, midiendo aspectos como la fragilidad, la fuerza física y la salud metabólica. También miraron profundamente dentro de los cuerpos de estos ratones, examinando su microbiota intestinal, su química sanguínea y la actividad de los genes en sus músculos e hígado para entender exactamente cómo funcionaba el suplemento.

Los resultados revelaron una diferencia sorprendente entre los sexos. En las ratonas hembras, el tratamiento a largo plazo con NMN extendió su mediana de vida en un 8,5 por ciento. Esto significa que la rata hembra típica vivió más tiempo que sus pares no tratadas. El tratamiento también retrasó la aparición de la fragilidad, manteniendo a las ratas hembras más saludables durante una mayor parte de sus vidas. Sin embargo, la historia para los ratones machos fue diferente. Aunque los ratones machos tratados con NMN no vivieron más que los machos no tratados, sí mostraron mejoras significativas en su salud. Mantuvieron una mejor salud metabólica, ganaron menos grasa corporal a medida que envejecían y permanecieron más activos físicamente, particularmente durante sus ciclos nocturnos de actividad. Tanto los ratones machos como las hembras tratados con NMN mostraron un retraso en el declive general de la función física, lo que sugiere que el suplemento les ayudó a mantenerse robustos incluso si no extendió la vida de los machos.

Para entender por qué el suplemento ayudó a las hembras a vivir más tiempo pero solo ayudó a los machos a mantenerse más sanos, los investigadores investigaron los mecanismos biológicos en juego. Descubrieron que las bacterias intestinales desempeñaban un papel crucial. En ratones tanto machos como hembras, el tratamiento con NMN causó un aumento masivo de un tipo específico de bacteria intestinal beneficiosa llamada Anaerotruncus colihominis. Esta bacteria es conocida por producir butirato, una sustancia que apoya la salud intestinal y reduce la inflamación. Los investigadores descubrieron que esta bacteria puede de hecho consumir NMN y convertirlo en NAD+ dentro de sus propias células, lo que ayuda a las bacterias a crecer y prosperar. La presencia de esta bacteria estaba fuertemente vinculada a una mejor salud y una vida más larga en los ratones, lo que sugiere que el suplemento funciona en parte remodelando el microbioma intestinal para apoyar al huésped.

Los investigadores también observaron cómo los cuerpos de los ratones procesaban el suplemento a nivel genético, y aquí las diferencias de sexo se hicieron aún más claras. En las ratas hembras, el tratamiento con NMN aumentó la actividad de los genes relacionados con la función mitocondrial. Las mitocondrias son las centrales eléctricas de la célula, y mantenerlas trabajando de manera eficiente es esencial para la longevidad. Las ratas hembras mostraron un aumento en la producción de energía y mejores mecanismos de reparación del ADN en sus tejidos. En contraste, los ratones machos mostraron una respuesta diferente. Sus cuerpos aumentaron la actividad de los genes involucrados en la reparación del ADN, lo que les ayudó a mantener la salud metabólica y el tamaño muscular. Sin embargo, este beneficio vino con una compensación: los ratones machos también mostraron un aumento en la actividad de los genes relacionados con la inflamación y la respuesta inmunitaria. Los investigadores sugieren que esta respuesta inflamatoria aumentada en los machos podría haberles impedido vivir más tiempo, a pesar de que les ayudó a mantenerse físamente más sanos.

El estudio también examinó cómo los ratones metabolizaban el NMN. Los investigadores encontraron que el cuerpo no simplemente absorbe el NMN y lo convierte directamente en NAD+ en una línea recta. En cambio, una parte significativa del NMN es procesada por las bacterias intestinales, que eliminan un grupo químico para convertirlo en una molérica diferente que luego es reensamblada en NAD+ por el cuerpo. Esta vía, conocida como la vía de Preiss-Handler, parecía ser más activa en las ratas hembras, lo que potencialmente explica por qué vieron un mayor beneficio en términos de extensión de la vida. Los ratones machos, aunque también se beneficiaron del suplemento, parecieron experimentar una mezcla más compleja de efectos donde los beneficios de la mejora metabólica se equilibraron con los costos del aumento de la inflamación.

Esta investigación proporciona la primera evidencia clara de que la suplementación a largo plazo con NMN puede extender la esperanza de vida de las ratas hembras, pero también destaca que los efectos no son uniformes entre los sexos. El tratamiento logró retrasar la fragilidad y mejorar la salud tanto en ratones machos como hembras, pero solo extendió la esperanza de vida de las hembras. Los hallazgos sugieren que, si bien aumentar los niveles de NAD+ es una estrategia poderosa para mejorar la salud, la respuesta biológica específica depende fuertemente de si el sujeto es macho o hembra. Para los machos, el suplemento mejoró la salud metabólica y la actividad física, pero desencadenó una respuesta inflamatoria que pudo haber limitado su capacidad para extender la vida. Para las hembras, el tratamiento mejoró la función mitocondrial y redujo la fragilidad, conduciendo a una vida más larga.

El estudio también señala al microbioma intestinal como un actor clave en el proceso de envejecimiento. El aumento de la bacteria beneficiosa Anaerotruncus colihominis fue un hallazgo constante en ambos sexos y estuvo directamente vinculado con mejores resultados de salud. Esto sugiere que la forma en que una persona o un animal procesa suplementos como el NMN está profundamente conectada con la comunidad de microbios que viven en su intestino. Los investigadores proponen que, en el futuro, las terapias podrían adaptarse para tener en cuenta estas diferencias de sexo y las variaciones del microbioma para maximizar los beneficios de la suplementación con NAD+.

En última instancia, este trabajo hace avanzar el campo de la investigación sobre el envejecimiento al demostrar que un simple suplemento dietético puede tener efectos profundos y a largo plazo en la salud y la longevidad de las ratas hembras, pero también sirve como un recordatorio de que la biología es compleja y a menudo es diferente para hombres y mujeres. Los investigadores no encontraron una única solución mágica que funcione de la misma manera para todos. En cambio, encontraron un panorama matizado donde el NMN ayuda a ambos sexos a mantenerse más sanos, pero el camino hacia una vida más larga involucra diferentes mecanismos biológicos para machos y hembras. El estudio subraya la importancia de considerar las diferencias de sexo en la investigación del envejecimiento y sugiere que los tratamientos futuros pueden necesitar ser personalizados para lograr los mejores resultados para cada individuo.