Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner
长期服用NMN可延长雌性小鼠的寿命并改善其健康寿命，同时主要增强雄性小鼠的身体活动能力和代谢健康，这表明其抗衰老作用是通过涉及肠道微生物群和NAD+消耗物表达的性别特异性机制介导的。
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衰老是一个普遍的过程，但它并不会以同样的方式损耗身体的每一个部分，也不会对男性和女性产生完全相同的影响。这种生物学衰退的核心是一种被称为 NAD+ 的分子，它作为一种至关重要的燃料，为维持细胞运行、修复受损 DNA 以及管理能量的酶提供动力。随着哺乳动物的生长，这种必需燃料的水平会显著下降，有时甚至减半，导致细胞在维持功能方面变得困难。科学家们长期以来一直怀疑，补充这种燃料可能会减缓衰老过程。为了测试这一点，研究人员转向了一种被称为 NMN 的特定前体分子，人体可以自然地将其转化为 NAD+。虽然以往在小鼠和人类身上的研究表明，服用 NMN 可以改善各种健康指标（如代谢和体力耐力），但一个关键问题仍悬而未决：长期服用 NMN 是否真的能延长哺乳动物的总寿命？
一个庞大的研究团队致力于通过在小鼠生命的大部分时间里喂食 NMN 来回答这个问题。他们从小鼠十三个月大时（大约是啮齿动物的中年时期）开始给予补充剂，并持续治疗直到动物因自然原因死亡。该研究涉及数百只小鼠，雌雄比例相等，且设计严谨且具有长期性。研究人员不仅统计了小鼠的寿命，还追踪了它们在衰老过程中的健康状况，测量了诸如衰弱程度、体力强度和代谢健康等指标。他们还深入观察了这些小鼠的体内情况，检查了它们的肠道菌群、血液化学成分以及肌肉和肝脏中的基因活性，以准确理解该补充剂的作用机制。
结果显示出性别之间的显著差异。在雌性小鼠中，长期的 NMN 治疗将其中位寿命延长了 8.5%。这意味着典型的雌性小鼠比未经处理的同类活得更久。该治疗还延迟了衰弱的发生，使雌性小鼠在更长的一段生命周期内保持健康。然而，对于雄性小鼠来说，情况却有所不同。虽然接受 NMN 处理的雄性小鼠并没有比未经处理的雄性小鼠活得更久，但它们的健康状况确实有了显著改善。它们维持了更好的代谢健康，随着年龄增长积累的体脂更少，并且在活跃的夜间周期内保持了更高的身体活动能力。接受 NMN 处理的雌性和雄性小鼠都表现出身体功能衰退的延迟，这表明该补充剂帮助它们即使在没有延长寿命的情况下也能保持强健。
为了理解为什么该补充剂能让雌性活得更久，却只能让雄性保持更健康，研究人员调查了其中的生物学机制。他们发现肠道细菌起到了至关重要的作用。在雌性和雄性小鼠中，NMN 治疗都导致了一种特定的益生菌——Anaerotruncus colihominis 大量增加。这种细菌以产生丁酸盐闻名，而丁酸盐是一种支持肠道健康并减少炎症的物质。研究人员发现，这种细菌实际上可以消耗 NMN，并在其自身细胞内将其转化为 NAD+，从而帮助细菌生长和繁衍。这种细菌的存在与小鼠更好的健康和更长的寿命密切相关，表明该补充剂的部分作用原理是通过重塑肠道微生物组来支持宿主。
研究人员还从遗传层面观察了小鼠如何处理这种补充剂，在这里，性别差异变得更加清晰。在雌性小鼠中，NMN 治疗增强了与线粒体功能相关的基因活性。线粒体是细胞的“发电厂”，保持其高效运作对于长寿至关重要。雌性小鼠在组织中表现出更高的能量产生能力和更好的 DNA 修复机制。相比之下，雄性小鼠的表现则不同。它们的身体增加了涉及 DNA 修复的基因活性，这有助于它们维持代谢健康和肌肉大小。然而，这种益处伴随着代价：雄性小鼠同时也表现出与炎症和免疫反应相关的基因活性增加。研究人员认为，雄性体内这种高度活跃的炎症反应可能阻止了它们活得更久，尽管这有助于它们保持更好的身体健康。
研究还检查了小鼠如何代谢 NMN。研究人员发现，身体并不仅仅是简单地吸收 NMN 并直接将其转化为 NAD+ 的直线过程。相反，很大一部分 NMN 被肠道细菌处理，它们剥离一个化学基团，将其转化为另一种分子，然后由身体重新组装成 NAD+。这一被称为 Preiss-Handler 途径的过程在雌性小鼠体内似乎更为活跃，这可能解释了为什么她们在延长寿命方面看到了更大的收益。雄性小鼠虽然也受益于该补充剂，但似乎经历了一种更复杂的效应组合，即改善代谢带来的益处与炎症增加带来的成本之间达成了某种平衡。
这项研究提供了第一个明确的证据，证明长期 NMN 补充可以延长雌性小鼠的寿命，但也强调了其效果在不同性别之间并不统一。该治疗成功延迟了衰弱并改善了雌性和雄性小鼠的健康，但仅延长了雌性的总寿命。研究结果表明，虽然提升 NAD+ 水平是改善健康的强大策略，但具体的生物学反应高度依赖于受试者是雄性还是雌性。对于雄性而言，该补充剂改善了代谢健康和体力活动，但也触发了炎症反应，这限制了其延长寿命的能力。对于雌性而言，治疗增强了线粒体功能并减少了衰弱，从而实现了更长的寿命。
研究还指出，肠道微生物组是衰老过程中的关键参与者。Anaerotruncus colihominis 这种有益细菌的增加在两性中都是一个一致的发现，并与更好的健康结果直接相关。这表明，一个人或动物处理像 NMN 这样的补充剂的方式，与生活在肠道中的微生物群落有着深刻的联系。研究人员提出，未来的疗法可能会根据这些性别差异和微生物组的变化进行定制，以实现 NAD+ 提升的最大效益。
最终，这项工作推动了衰老研究领域的发展，它证明了简单的膳食补充剂可以对雌性小鼠的健康和长寿产生深远且长期的影响，但也提醒我们，生物学是复杂的，且往往在男性和女性之间存在差异。研究人员并没有找到一种对每个人都起同样作用的“万灵药”。相反，他们发现了一个细致的图景：NMN 帮助两性保持更健康，但通往长寿之路涉及不同的生物学机制。这项研究强调了在衰老研究中考虑性别差异的重要性，并表明未来的治疗可能需要进行个性化定制，以实现最佳效果。
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