Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner

老化は普遍的なプロセスであるが、体のすべての部分を同じように衰えさせるわけではなく、また男女に全く同じ影響を与えるわけでもない。この生物学的な衰退の核心には、NAD+と呼ばれる分子があり、これは細胞を機能させ続け、損傷したDNAを修復し、エネルギーを管理する酵素にとって不可欠な燃料として機能している。哺乳類は成長するにつれて、この不可欠な燃料のレベルが著しく低下し、時には半分になることもあり、その結果、細胞は機能を維持するのに苦慮することになる。科学者たちは、この燃料を補充することで老化プロセスを遅らせることができるのではないかと長年疑ってきた。これを検証するために、研究者たちはNMNとして知られる特定の前駆体分子に着目した。NMNは体内において自然にNAD+へと変換されるものである。マウスやヒトを用いたこれまでの研究では、NMNを摂取することで代謝や身体的持久力といった様々な健康指標が改善することが示されているが、ある重要な疑問が未解決のまま残されていた。それは、「NMNを長期的に摂取することは、実際に哺乳類の総寿命を延ばすのか？」という問いである。

大規模な研究チームは、マウスに対して自然な寿命の大部分にわたってNMNを投与することで、この問いに答えようと試みた。彼らはマウスに対し、齧歯類としては中年期にあたる生後13ヶ月からサプリメントの投与を開始し、動物が自然死するまで治療を継続した。この研究には数百匹のマウスが用いられ、雌雄の数は均等に分けられ、厳格かつ長期的な設計となっている。研究者たちは単にマウスの生存期間を数えただけではない。彼らは加齢に伴う衰弱（フレイル）、身体的な強さ、および代謝の健康状態などを測定することにより、動物がいかに健康であったかも追跡した。さらに、補給剤が正確にどのように作用するかを理解するために、腸内細菌叢、血液化学成分、そして筋肉や肝臓における遺伝子の活動など、マウスの体内を深く調査した。

結果は性別による顕著な違いを明らかにした。メスのマウスにおいては、NMNの長期投与によって中央値としての寿命が8.5パーセント延長された。これは、通常のメスのマウスが、未投与の個体よりも長く生きたことを意味する。また、この治療法は衰弱の始まりを遅らせ、メスのマウスがより長い期間、より健康でいられるようにした。しかし、オスのマウスについては異なる物語があった。NMNを与えられたオスは、未投与のオスよりも長生きはしなかったものの、健康面での有意な改善を示した。彼らは年齢とともに代謝の健康を維持し、体脂肪の増加も抑えられ、特に夜間の活動サイクル中において、より活発に動いていた。NMNを投与されたオス・メス両方のマウスは、身体機能全般の低下が遅れる傾向を見せたことから、たとえ寿命の延長に至らなくとも、このサプリメントが彼らを頑健な状態に保つのに役立ったことが示唆されている。

なぜこのサプリメントがメスの寿命を延ばしたが、オスには健康維持のみに効果があったのかを理解するため、研究者たちは働いている生物学的メカニズムを調査した。彼らは、腸内細菌が極めて重要な役割を果たしていることを発見した。オス・メス双方のマウスにおいて、NMN治療は「アナエロトランクス・コリホミニス（Anaerotruncus colihominis）」と呼ばれる特定の有益な腸内細菌の劇的な増加を引き起こした。この細菌は酪酸を生み出すことで知られており、酪酸は腸の健康をサポートし炎症を抑制する物質である。研究者たちは、この細菌が実際にはNMNを消費して自身の細胞内でNAD+へと変換できることを見出した。これが細菌自体の増殖と繁栄を助けているのである。この細菌の存在は、マウスの健康向上や長寿と強く結びついており、サプリメントが宿主を支えるために腸内フローラを再構築することによって作用している可能性を示唆している。

研究者たちはまた、マウスの体がどの程度遺伝子レベルでこのサプリメントを処理しているかについても調べた。ここで、性差がより明確になった。メスのマウスでは、NMN治療によりミトコンドリア機能に関連する遺伝子の活性が高まった。ミトコンドリアは細胞内の発電所であり、それらが効率的に働き続けることは長寿のために不可欠である。メスのマウスは、組織におけるエネルギー生産の増加と優れたDNA修復メカニズムを示した。対照的に、オスのマウスは異なる反応を示した。彼らの体はDNA修復に関わる遺伝子の活動を高め、それが代謝の健康や筋肉量の維持に貢献していた。しかし、この恩恵には代償が伴った。オスのマウスは、炎症および免疫応答に関連する遺伝子の活動も高まっていたのである。研究者は、この男性特有の高まった炎症反応こそが、肉体的な健康度を高めたとしても、寿命の延長を妨げた要因かもしれないと考えている。

本研究では、マウスがどのようにNMNを代謝しているかも検討された。研究の結果、体は単純にNMNを吸収して直接一直線上にNAD+へ変えているわけではないことが分かった。代わりに、かなりの割合のNMNが腸内細菌によって処理され、細菌が化学基を取り除くことで別の分子へと変化させたものが、その後、体内で再びNAD+へと組み立て直されるのである。「プレイス・ハンダー経路」として知られるこの経路は、メスのマウスにおいてより活発に見受けられ、これが彼女たちが寿命延長に関して大きな恩恵を受けた理由の一つである可能性がある。一方のオスは、サプリメントの恩恵を受けてはいたものの、代謝向上のメリットと炎症増加というコストとの間で複雑に入り混じった影響を受けているようであった。

この研究は、長期的なNMNの摂取がメスのマウスの寿命を延ばすことができるという最初の明白な証拠を提供したが、同時にその効果が一様ではないことも浮き彫りにした。治療はオス・メス双方の衰弱を遅らせ、健康状態を改善したが、全体の寿命を延ばしたのはメスだけであった。今回の知見は、NAD+レベルを高めることは健康を向上させる強力な戦略ではあるものの、具体的な生物学的反応は対象がオスかメスかによって大きく左右されることを示唆している。オスの場合、サプリメントは代謝の健康と身体活動を向上させたが、寿命を縮める可能性のある炎症反応を引き起こした。一方でメスの場合は、治療がミトコンドリア機能を強化し、衰弱を軽減させて、より長い人生をもたらした。

また、本研究は腸内細菌叢が老化過程における主要なプレイヤーであることを指摘している。有益な細菌である「アナエロトランクス・コリホミニス」の増加は、性別によらず一貫した発見であり、良好な健康アウトカムと直接関連していた。これは、人間や動物がこのようなNKMのようなサプリメントをどのように処理するかは、腸内に住む微生物コミュニティと深く結びついていることを示唆している。研究者たちは将来的に、NAD+ブースティングの恩恵を最大化するために、これらの性差やマイクロバイオームの差異を考慮した個別化医療が可能になると提案している。

結局のところ、本研究は、シンプルな食事用サプリメントがメスのマウスの健康と長寿に深刻かつ長期的な影響を及ぼし得ることを示すことで、老化研究の分野を一歩進めた。しかし同時に、生物学とは複雑なものであり、しばしば男女で異なるものであるという事実を改めて思い起こさせてくれる。研究者たちは、すべての人に同様に作用する唯一の魔法の弾丸は見つけられなかった。むしろ、NMNはどちらの性別にとっても健康を維持する手助けとなるものの、長寿への道のりはオスとメスで異なる生物学的メカニズムを経由するという、微細な実態を解明したのである。この研究は、老化の研究における性差を考慮することの重要性を強調しており、今後の治療においても最善の結果を得るためにはカスタマイズが必要であることを示唆している。