Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner

Le vieillissement est un processus universel, pourtant il n'use pas chaque partie du corps de la même manière, et n'affecte pas les hommes et les femmes de façon identique. Au cœur de ce déclin biologique se trouve une molécule appelée NAD+, qui agit comme un carburant vital pour les enzymes qui permettent à nos cellules de fonctionner, de réparer l'ADN endommagé et de gérer l'énergie. À mesure que les mammifères vieillissent, les niveaux de ce carburant essentiel chutent de manière significative, parfois de moitié, laissant les cellules lutter pour maintenir leur fonction. Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que le réapprovisionnement de ce carburant pourrait ralentir le processus de vieillissement. Pour tester cela, les chercheurs se sont tournés vers une molécule précurseuse spécifique connue sous le nom de NMN, que le corps convertit naturellement en NAD+. Bien que des études antérieures sur des souris et des humains aient montré que la prise de NMN peut améliorer divers marqueurs de santé, tels que le métabolisme et l'endurance physique, une question cruciale restait sans réponse : la prise de NMN sur une longue période prolonge-t-elle réellement le nombre total d'années de vie d'un mammifère ?

Une grande équipe de chercheurs s'est donné pour mission de répondre à cette question en administrant du NMN à des souris pendant la majeure partie de leur vie naturelle. Ils ont commencé à donner le supplément à des souris âgées de treize mois, ce qui correspond environ au milieu de l'âge pour un rongeur, et ont poursuivi le traitement jusqu'à ce que les animaux meurent de causes naturelles. L'étude impliquait des centaines de souris, réparties équitablement entre mâles et femelles, et a été conçue pour être rigoureuse et à long terme. Les chercheurs ne se sont pas contentés de compter la durée de vie des souris ; ils ont également suivi l'état de santé des animaux au fur et à mesure qu'ils vieillissaient, mesurant des éléments tels que la fragilité, la force physique et la santé métabolique. Ils ont également regardé profondément à l'intérieur du corps de ces souris, examinant leur flore intestinale, leur chimie sanguine et l'activité des gènes dans leurs muscles et leurs foies pour comprendre exactement comment le supplément fonctionnait.

Les résultats ont révélé une différence frappante entre les sexes. Chez les souris femelles, le traitement à long terme avec le NMN a prolongé leur espérance de vie médiane de 8,5 %. Cela signifie que la souris femelle typique a vécu plus longtemps que ses congénères non traitées. Le traitement a également retardé l'apparition de la fragilité, permettant aux souris femelles de rester en meilleure santé pendant une plus grande partie de leur vie. Cependant, l'histoire est différente pour les souris mâles. Bien que les souris mâles traitées au NMN n'aient pas vécu plus longtemps que les mâles non traités, elles ont montré des améliorations significatives de leur santé. Elles ont maintenu une meilleure santé métabolique, ont pris moins de graisse corporelle en vieillissant et sont restées plus actives physiquement, particulièrement durant leurs cycles nocturnes d'activité. Les souris mâles et femelles traitées au NMN ont toutes deux montré un retard dans le déclin général des fonctions physiques, suggérant que le supplément les aidait à rester robustes, même s'il n'a pas prolongé la vie des mâles.

Pour comprendre pourquoi le supplément a aidé les femelles à vivre plus longtemps mais n'a aidé les mâles qu'à rester en meilleure santé, les chercheurs ont étudié les mécanismes biologiques en jeu. Ils ont découvert que les bactéries intestinales jouaient un rôle crucial. Chez les souris mâles et femelles, le traitement au NMN a provoqué une augmentation massive d'un type spécifique de bactérie intestinale bénéfique appelée Anaerotruncus colihominis. Cette bactérie est connue pour produire du butyrate, une substance qui soutge la santé intestinale et réduit l'inflammation. Les chercheurs ont découvert que cette bactérie peut en fait consommer le NMN et le convertir en NAD+ au sein de ses propres cellules, ce qui aide la bactérie à croître et à prospérer. La présence de cette bactérie était fortement liée à une meilleure santé et à une vie plus longue chez les souris, suggérant que le supplément fonctionne en partie en remodelant le microbiote intestinal pour soutenir l'hôte.

Les chercheurs ont également examiné comment les souris traitaient le supplément au niveau génétique, et c'est ici que les différences entre les sexes sont devenues encore plus claires. Chez les souris femelles, le traitement au NMN a stimulé l'activité des gènes liés à la fonction mitochondriale. Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule, et maintenir leur fonctionnement efficace est essentiel pour la longévité. Les souris femelles ont montré une production d'énergie accrue et de meilleurs mécanismes de réparation de l'ADN dans leurs tissus. En revanche, les souris mâles ont montré une réponse différente. Leur corps a augmenté l'activité des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, ce qui les a aidées à maintenir leur santé métabolique et la taille de leurs muscles. Cependant, ce bénéfice s'est accompagné d'un compromis : les souris mâles ont également montré une activité accrue dans les gènes liés à l'inflammation et à la réponse immunitaire. Les chercheurs suggèrent que cette réponse inflammatoire accrue chez les mâles aurait pu les empêcher de vivre plus longtemps, même si elle les a aidés à rester physiquement en meilleure santé.

L'étude a également examiné la manière dont les souris métabolisent le NMN. Les chercheurs ont découvert que le corps ne se contente pas d'absorber le NMN pour le transformer directement en NAD+ de manière linéaire. Au lieu de cela, une partie importante du NMN est traitée par les bactéries intestinales, qui retirent un groupe chimique pour le transformer en une molécule différente qui est ensuite réassemblée en NAD+ par le corps. Cette voie, connue sous le nom de voie de Preiss-Handler, semblait plus active chez les souris femelles, expliquant potentiellement pourquoi elles ont bénéficié d'une plus grande extension de la durée de vie. Les souris mâles, bien que bénéficiant également du supplément, semblaient connaître un mélange plus complexe d'effets où les bénéfices d'un meilleur métabolisme étaient équilibrés par les coûts d'une inflammation accrue.

Cette recherche apporte la première preuve claire que la supplémentation à long terme en NMN peut prolonger la durée de vie des souris femelles, mais elle souligne également que les effets ne sont pas uniformes selon les sexes. Le traitement a réussi à retarder la fragilité et à améliorer la santé des souris mâles et femelles, mais il n'a prolongé la durée de vie totale que des femelles. Les conclusions suggèrent que, bien que l'augmentation des niveaux de NAD+ soit une stratégie puissante pour améliorer la santé, la réponse biologique spécifique dépend fortement de si le sujet est mâle ou femelle. Pour les mâles, le supplément a amélioré le métabolisme et l'activité physique, mais a déclenché une réponse inflammatoire qui a pu limiter sa capacité à prolonger la vie. Pour les femelles, le traitement a renforcé la fonction mitochondriale et réduit la fragilité, menant à une vie plus longue.

L'étude souligne également que le microbiote intestinal est un acteur clé du processus de vieillissement. L'augmentation de la bactérie bénéfique Anaerotruncus colihominis a été une conclusion constante dans les deux sexes et a été directement liée à de meilleurs résultats de santé. Cela suggère que la façon dont une personne ou un animal traite des suppléments comme le NMN est profondément connectée à la communauté de microbes vivant dans son intestin. Les chercheurs proposent qu'à l'avenir, les thérapies pourraient être adaptées pour tenir compte de ces différences entre les sexes et des variations du microbiote afin de maximiser les bénéfices de l'augmentation du NAD+.

En fin de compte, ce travail fait progresser le domaine de la recherche sur le vieillissement en démontrant qu'un simple complément alimentaire peut avoir des effets profonds et à long terme sur la santé et la longévité des souris femelles, mais il sert aussi de rappel que la biologie est complexe et souvent différente pour les hommes et les femmes. Les chercheurs n'ont pas trouvé de solution miracle unique qui fonctionne de la même manière pour tout le monde. Au lieu de cela, ils ont trouvé une image nuancée où le NMN aide les deux sexes à rester en meilleure santé, mais où le chemin vers une vie plus longue implique des mécanismes biologiques différents pour les mâles et les femelles. L'étude souligne l'importance de prendre en compte les différences de sexe dans la recherche sur le vieillissement et suggère que les futurs traitements devront peut-être être personnalisés pour obtenir les meilleurs résultats pour chaque individu.