Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner

L'invecchiamento è un processo universale, eppure non logora ogni parte del corpo allo stesso modo, né colpisce uomini e donne in modo identico. Al cuore di questo declino biologico c'è una molecola chiamata NAD+, che agisce come un carburante vitale per gli enzimi che mantengono le nostre cellule in funzione, riparano il DNA danneggiato e gestiscono l'energia. Man mano che i mammiferi invecchiano, i livelli di questo essenziale carburante diminuiscono significativamente, talvolta anche della metà, lasciando le cellule in difficoltà nel mantenere la propria funzione. Gli scienziati sospettano da tempo che reintegrare questo carburante possa rallentare il processo di invecchiamento. Per testare ciò, i ricercatori si sono rivolti a una specifica molecola precursore nota come NMN, che il corpo converte naturalmente in NAD+. Sebbene studi precedenti su topi e umani abbiano dimostrato che assumere NMN può migliorare vari indicatori di salute, come il metabolismo e la resistenza fisica, rimaneva una domanda critica senza risposta: assumere NMN per un lungo periodo estende effettivamente il numero totale di anni in cui un mammifero vive?

Un grande team di ricercatori si è posto l'obiettivo di rispondere a questa domanda somministrando NMN ai topi per la maggior parte della loro vita naturale. Hanno iniziato a somministrare l'integratore ai topi all'età di tredici mesi, che è circa la mezza età per un roditore, e hanno continuato il trattamento fino alla morte naturale degli animali. Lo studio ha coinvolto centinaia di topi, divisi equamente tra maschi e femmine, ed è stato progettato per essere rigoroso e a lungo termine. I ricercatori non si sono limitati a contare quanto a lungo vivessero i topi; hanno anche monitorato quanto fossero sani gli animali durante l'invecchiamento, misurando fattori come la fragilità, la forza fisica e la salute metabolica. Hanno anche guardato in profondità all'interno dei corpi di questi topi, esaminando i loro batteri intestinali, la loro chimica del sangue e l'attività dei geni nei loro muscoli e fegati per capire esattamente come funzionasse l'integratore.

I risultati hanno rivelato una differenza sorprendente tra i sessi. Nei topi femmina, il trattamento a lungo termine con NMN ha esteso la loro mediana di sopravvivenza dell'8,5 percento. Ciò significa che la tipica femmina di topo è vissuta più a lungo dei suoi simili non trattati. Il trattamento ha anche ritardato l'insorgenza della fragilità, mantenendo le femmine di topo più sane per una porzione maggiore della loro vita. Tuttavia, la storia per i topi maschio è stata diversa. Sebbene i topi maschio trattati con NMN non siano vissuti più a lungo dei maschi non trattati, hanno mostrato miglioramenti significativi nella loro salute. Hanno mantenuto una migliore salute metabolica, hanno accumulato meno grasso corporeo con l'invecchiamento e sono rimasti più attivi fisicamente, in particolare durante i loro cicli notturni attivi. Sia i topi maschio che le femmine trattati con NMN hanno mostrato un ritardo nel declino generale della funzione fisica, suggerendo che l'integratore li abbia aiutati a rimanere robusti anche se non ha esteso la vita dei maschi.

Per capire perché l'integratore abbia aiutato le femmine a vivere più a lungo ma abbia solo aiutato i maschi a stare meglio, i ricercatori hanno indagato i meccanismi biologici in gioco. Hanno scoperto che i batteri intestinali giocano un ruolo cruciale. In entrambi i sessi, il trattamento con NMN ha causato un massiccio aumento di un tipo specifico di batterio intestinale benefico chiamato Anaerotruncus colihominis. Questo batterio è noto per produrre butirrato, una sostanza che sostiene la salute intestinale e riduce l'infiammazione. I ricercatori hanno scoperto che questo batterio può effettivamente consumare NMN e convertirlo in NAD+ all'interno delle proprie cellule, il che aiuta i batteri a crescere e prosperare. La presenza di questo batterio era fortemente collegata a una migliore salute e a una vita più lunga nei topi, suggerendo che l'integratore funzioni in parte rimodellando il microbioma intestinale per sostenere l'ospite.

I ricercatori hanno anche osservato come i corpi dei topi elaborassero l'integratore a livello genetico, e qui le differenze tra i sessi sono diventate ancora più chiare. Nei topi femmina, il trattamento con NMN ha stimolato l'attività dei geni legati alla funzione mitocondriale. I mitocondri sono le centrali elettriche della cellula, e mantenerli efficienti è essenziale per la longevità. Le femmine hanno mostrato un aumento della produzione di energia e migliori meccanismi di riparazione del DNA nei loro tessuti. Al contrario, i topi maschio hanno mostrato una risposta differente. I loro corpi hanno aumentato l'attività dei geni coinvolti nella riparazione del DNA, il che ha aiutato a mantenere la salute metabolica e la massa muscolare. Tuttavia, questo beneficio è arrivato con un compromesso: i topi maschio hanno anche mostrato un aumento dell'attività dei geni legati all'infiammazione e alla risposta immunitaria. I ricercatori suggeriscono che questa risposta infiammatoria accentuata nei maschi potrebbe aver impedito loro di vivere più a lungo, nonostante abbia aiutato a rimanere fisicamente più sani.

Lo studio ha anche esaminato come i topi metabolizzassero l'NMN. I ricercatori hanno scoperto che il corpo non si limita ad assorbire l'NMN e a convertirlo direttamente in NAD+ in linea retta. Inve al fine, una parte significativa dell'NMN viene elaborata dai batteri intestinali, che rimuovono un gruppo chimico per trasformarlo in una molecola diversa, che viene poi riassemblata in NAD+ dal corpo. Questo percorso, noto come via di Preiss-Handler, sembrava essere più attivo nei topi femmina, spiegando potenzialmente perché abbiano visto un maggiore beneficio in termini di estensione della durata della vita. I topi maschio, pur beneficiando dell'integratore, sembravano sperimentare un mix più complesso di effetti in cui i benefici di un miglioramento metabolico erano bilanciati dai costi di un aumento dell'infiammazione.

Questa ricerca fornisce la prima prova chiara che l'integrazione a lungo termine di NMN può estendere la durata della vita dei topi femmina, ma evidenzia anche che gli effetti non sono uniformi tra i sessi. Il trattamento ha con successo ritardato la fragilità e migliorato la salute sia nei topi maschio che in quelli femmina, ma ha esteso la durata totale della vita solo nelle femmine. I risultati suggeriscono che, sebbene potenziare i livelli di NAD+ sia una strategia potente per migliorare la salute durante l'invecchiamento, la risposta biologica specifica dipende fortemente dal fatto che il soggetto sia maschio o femmina. Per i maschi, l'integratore ha migliorato la salute metabolica e l'attività fisica, ma ha innescato una risposta infiammatoria che potrebbe aver limitato la loro capacità di estendere la vita. Per le femmine, il trattamento ha potenziato la funzione mitocondriale e ridotto la fragilità, portando a una vita più lunga.

Lo studio punta anche il microbioma intestinale come un attore chiave nel processo di invecchiamento. L'aumento del batterio benefico Anaerotruncus colihominis è stato un reperto costante in entrambi i sessi ed è stato direttamente collegato a migliori esiti di salute. Ciò suggerisce che il modo in cui una persona o un animale elabora integratori come l'NMN è profondamente connesso alla comunità di microbi che vivono nel proprio intestino. I ricercatori propongono che in futuro le terapie potrebbero essere personalizzate per tenere conto di queste differenze di sesso e delle variazioni del microbioma per massimizzare i benefici del potenziamento del NAD+.

In definitiva, questo lavoro fa progredire il campo della ricerca sull'invecchiamento dimostrando che un semplice integratore alimentare può avere effetti profondi e a lungo termine sulla salute e sulla longevità nei topi femmina, ma funge anche da promemoria che la biologia è complessa e spesso diversa per uomini e donne. I ricercatori non hanno trovato una singola soluzione magica che funzioni allo stesso modo per tutti. Al contrario, hanno trovato un quadro sfumato in cui l'NMN aiuta entrambi i sessi a stare meglio, ma il percorso verso una vita più lunga comporta diversi meccanismi biologici per i maschi e per le femmine. Lo studio sottolinea l'importanza di considerare le differenze di sesso nella ricerca sull'invecchiamento e suggerisce che i futuri trattamenti potrebbero dover essere personalizzati per ottenere i migliori risultati per ciascun individuo.