Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner

노화는 보편적인 과정이지만, 신체의 모든 부분을 동일한 방식으로 쇠퇴시키지는 않으며, 남성과 여성에게 동일하게 영향을 미치지도 않습니다. 이러한 생물학적 쇠퇴의 핵심에는 NAD+라고 불리는 분자가 있는데, 이는 세포가 기능을 유지하고, 손상된 DNA를 복구하며, 에너지를 관리하도록 돕는 효소들의 필수적인 연료 역할을 합니다. 포유류가 나이가 들면서 이 필수 연료의 수치는 때때로 절반까지 급격히 감소하며, 이로 인해 세포들은 기능을 유지하는 데 어려움을 겪게 됩니다. 과학자들은 이 연료를 보충하는 것이 노화 과정을 늦출 수 있다고 오랫동안 의심해 왔습니다. 이를 테스트하기 위해 연구자들은 몸에서 자연스럽게 NAD+로 전환되는 특정 전구체 분자인 NMN에 주목했습니다. 이전의 생쥐 및 인간 대상 연구들은 NMN 섭취가 대사와 신체 지구력 같은 다양한 건강 지표를 개선할 수 있음을 보여주었지만, 한 가지 중요한 질문은 여전히 해결되지 않은 채 남아 있었습니다. 즉, NMN을 장기간 복용하는 것이 실제로 포유류의 전체 수명을 연장하느냐는 것이었습니다.

한 연구팀은 생쥐에게 생애 대부분의 기간 동안 NMN을 먹임으로써 이 질문에 답하고자 했습니다. 그들은 생쥐가 중년에 해당하는 13개월령일 때 보충제 투여를 시작하여, 동물이 자연사할 때까지 치료를 지속했습니다. 이 연구에는 수백 마리의 생쥐가 참여했으며, 암수 비율을 동일하게 맞추었으며, 엄격하고 장기적인 설계를 갖추었습니다. 연구진은 단순히 생쥐가 얼마나 오래 살았는지만을 측정하지 않았습니다. 그들은 노화 과정에서 동물의 건강 상태가 어떠했는지도 추적하며 허약함, 신체적 강도, 대사 건강 등을 측정했습니다. 또한, 보충제가 정확히 어떻게 작용하는지 이해하기 위해 생쥐의 체내를 깊숙이 조사하여 장내 박테리아, 혈액 화학 성분, 그리고 근육과 간의 유전자 활동 등을 살펴보았습니다.

결과는 성별에 따른 현저한 차이를 드러냈습니다. 암컷 생쥐의 경우, 장기적인 NMN 처리는 중앙 생존 기간을 8.5% 연장했습니다. 이는 일반적인 암컷 생쥐가 처리를 받지 않은 동료들보다 더 오래 살았음을 의미합니다. 또한 이 처리는 허약함의 발생을 늦추어, 암컷 생쥐가 생애의 더 긴 부분 동안 더 건강하게 지낼 수 있도록 했습니다. 그러나 수컷 생쥐의 이야기는 달랐습니다. NMN을 처치받은 수컷 생쥐는 처치를 받지 않은 수컷보다 더 오래 살지는 못했지만, 건강 측면에서는 상당한 개선을 보였습니다. 그들은 노화 과정에서 더 나은 대사 건강을 유지했고, 체지방 증가가 적었으며, 특히 활동적인 야간 주기에 더 활발하게 움직였습니다. NMN을 처치받은 암수 생쥐 모두 신체 기능의 전반적인 저하가 지연되는 모습을 보였는데, 이는 보충제가 비록 수컷의 수명을 연장하지는 못했을지라도 그들이 더 튼튼한 상태를 유지하도록 도왔음을 시사합니다.

NMN이 왜 암컷의 수명은 연장하면서 수컷은 건강하게 유지하는 데만 도움이 되었는지 이해하기 위해, 연구진은 작용하는 생물학적 기제를 조사했습니다. 그들은 장내 박테리아가 결정적인 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 암수 생쥐 모두에서 NMN 처치는 Anaerotruncus colihominis라고 불리는 특정 유익한 장내 박테리아의 폭발적인 증가를 일으켰습니다. 이 박테리아는 장 건강을 지원하고 염증을 줄이는 물질인 부티레이트(butyrate)를 생성하는 것으로 알려져 있습니다. 연구진은 이 박테리아가 실제로 NMN을 소비하여 자신의 세포 내에서 NAD+로 전환할 수 있으며, 이것이 박테리아가 성장하고 번성하는 데 도움을 준다는 사실을 발견했습니다. 이 박테리아의 존재는 생쥐의 더 나은 건강 및 더 긴 수명과 강력하게 연결되어 있었으며, 이는 보충제가 숙주를 지원하기 위해 장내 미생물 생태계를 재편함으로써 부분적으로 작용한다는 것을 시사합니다.

연구진은 또한 유전적 수준에서 생쥐의 몸이 보충제를 어떻게 처리하는지 살펴보았으며, 여기서 성별 차이가 더욱 명확해졌습니다. 암컷 생쥐의 경우, NMN 처리는 미토콘드리아 기능과 관련된 유전자의 활성을 높였습니다. 미토콘드리아는 세포의 발전소이며, 이를 효율적으로 작동하게 유지하는 것은 장수에 필수적입니다. 암컷 생쥐는 조직 내 에너지 생산이 증가하고 DNA 복구 기제가 개선되었습니다. 반면, 수컷 생쥐는 다른 반응을 보였습니다. 그들의 몸은 DNA 복구와 관련된 유전자의 활성을 높여 대사 건강과 근육 크기를 유지하는 데 도움을 주었습니다. 그러나 이러한 이점에는 대가가 따랐습니다. 수컷 생쥐는 염증 및 면역 반응과 관련된 유전자의 활성 또한 증가했습니다. 연구진은 이러한 고조된 염증 반응이 수컷의 신체적 건강을 돕기는 했지만, 결과적으로 수명 연장을 가로막았을 수 있다고 제안합니다.

연구진은 또한 생쥐가 NMN을 대사하는 방식을 조사했습니다. 연구진은 신체가 단순히 NMN을 흡수하여 곧바로 NAD+로 직선적으로 전환하는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 상당 부분의 NMN은 장내 박테리아에 의해 처리되며, 박테리아가 화학 그룹 하나를 제거하여 다른 분자로 변환시킨 뒤, 이것이 다시 체내에서 NAD+로 재조립됩니다. 프리스-핸들러(Preiss-Handler) 경로라고 알려진 이 경로는 암컷 생쥐에서 더 활발하게 나타났으며, 이는 왜 암컷이 수명 연장 측면에서 더 큰 혜택을 보았는지를 설명할 수 있는 잠재적 요인이 되었습니다. 수컷 생쥐 역시 보충제의 혜택을 입었으나, 개선된 대사의 이점이 증가된 염증의 비용과 균형을 이루는 더 복잡한 혼합 효과를 경험하는 것으로 보였습니다.

이 연구는 장기적인 NMN 보충이 암컷 생쥐의 수명을 연장할 수 있다는 첫 번째 명확한 증거를 제공하는 동시에, 그 효과가 성별에 따라 균일하지 않다는 점을 강조합니다. 처리는 암수 생쥐 모두에서 허약함을 늦추고 건강을 개선하는 데 성공했지만, 오직 암컷의 총 수명만을 연장했습니다. 이러한 발견은 NAD+ 수치를 높이는 것이 건강을 개선하는 강력한 전략이지만, 구체적인 생물학적 반응은 대상이 남성인지 여성인지에 따라 크게 달라진다는 것을 시사합니다. 수컷의 경우, 보충제는 대사 건강과 신체 활동을 개선했지만, 수명을 연장하는 능력을 제한할 수 있는 염증 반응을 유발했습니다. 암컷의 경우, 처리는 미토콘드리아 기능을 강화하고 허약함을 줄여 더 긴 삶으로 이어졌습니다.

또한 이 연구는 장내 미생물군이 노화 과정의 핵심 플레이어임을 시사합니다. 유익한 박테리아인 Anaerotruncus colihominis의 증가는 양쪽 성별 모두에서 일관되게 나타난 결과였으며, 더 나은 건강 결과와 직접적으로 연결되어 있었습니다. 이는 사람이나 동물이 NMN과 같은 보충제를 처리하는 방식이 장 속에 살고 있는 미생물 공동체와 깊게 연결되어 있음을 시사합니다. 연구진은 향-미래에 NAD+ 증진의 이점을 극대화하기 위해 성별 차이와 미생물군 변화를 고려한 맞춤형 요법이 필요할 수 있다고 제 제안합니다.

궁극적으로 이 연구는 단순한 식이 보충제가 암컷 생쥐의 건강과 장수에 심오하고 장기적인 영향을 미칠 수 있음을 보여줌으로써 노화 연구 분야를 진전시켰으며, 동시에 생물학은 복잡하며 종종 남성과 여성에게 다르게 작용한다는 점을 상기시켜 줍니다. 연구진은 모두에게 똑같이 작용하는 단 하나의 마법의 탄환을 찾지 못했습니다. 대신, 그들은 NMN이 양쪽 성별 모두가 더 건강하게 지내도록 돕지만, 더 긴 삶으로 가는 길은 남성과 여성에게 서로 다른 생물학적 기제를 포함하고 있다는 미묘한 그림을 찾아냈습니다. 이 연구는 노화 연구에서 성별 차이를 고려하는 것의 중요성을 강조하며, 미래의 치료법이 최선의 결과를 얻기 위해 개인별로 맞춤화될 필요가 있음을 시사합니다.