Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner

O envelhecimento é um processo universal, mas não desgasta todas as partes do corpo da mesma forma, nem afeta homens e mulheres de maneira idêntica. No cerne deste declínio biológico está uma molécula chamada NAD+, que atua como um combustível vital para as enzimas que mantêm nossas células funcionando, reparam o DNA danificado e gerenciam a energia. À medida que os mamíferos envelhecem, os níveis deste combustível essencial caem significativamente, às vezes pela metade, deixando as células lutando para manter sua função. Cientistas há muito suspeitam que repor este combustível poderia retardar o processo de envelhecimento. Para testar isso, pesquisadores recorreram a uma molécula precursora específica conhecida como NMN, que o corpo converte naturalmente em NAD+. Embora estudos anteriores em camundongos e humanos tenham mostrado que tomar NMN pode melhorar vários marcadores de saúde, como o metabolismo e a resistência física, uma questão crítica permanecia sem resposta: tomar NMN por um longo tempo realmente estende o número total de anos que um mamífero vive?

Uma grande equipe de pesquisadores partiu para responder a isso alimentando camundongos com NMN durante a maior parte de suas vidas naturais. Eles começaram a administrar o suplemento a camundongos aos treze meses de idade, o que é aproximadamente a meia-idade para um roedor, e continuaram o tratamento até que os animais morressem de causas naturais. O estudo envolveu centenas de camundongos, divididos igualmente entre machos e fêmeas, e foi projetado para ser rigoroso e de longo prazo. Os pesquisadores não apenas contaram quanto tempo os camundongos viveram; eles também monitoraram o quão saudosos os animais eram conforme envelheciam, medindo coisas como fragilidade, força física e saúde metabólica. Eles também olharam profundamente dentro dos corpos desses camundongos, examinando suas bactérias intestinais, sua química sanguínea e a atividade de genes em seus músculos e fígado para entender exatamente como o suplemento funcionava.

Os resultados revelaram uma diferença marcante entre os sexos. Em camundongos fêmeas, o tratamento de longo prazo com NMN estendeu sua mediana de vida em 8,5 por cento. Isso significa que a fêmea típica viveu mais do que seus pares não tratados. O tratamento também retardou o início da fragilidade, mantendo as fêmeas mais saudáveis por uma parte maior de suas vidas. No entanto, a história para os camundongos machos foi diferente. Embora os machos tratados com NMN não tenham vivido mais do que os machos não tratados, eles mostraram melhorias significativas em sua saúde. Eles mantiveram melhor saúde metabólica, ganharam menos gordura corporal conforme envelheciam e permaneceram mais fisicamente ativos, particularmente durante seus ciclos noturnos de atividade. Tanto os machos quanto as fêmeas tratados com NMN mostraram um atraso no declínio geral da função física, sugerindo que o suplemento ajudou a mantê-los robustos, mesmo que não tenha estendido a vida dos machos.

Para entender por que o suplemento ajudou as fêmeas a viverem mais, mas apenas ajudou os machos a permanecerem mais saudáveis, os pesquisadores investigaram os mecanismos biológicos em jogo. Eles descobriram que as bactérias intestinais desempenhavam um papel crucial. Em ambos os sexos, o tratamento com NMN causou um aumento massivo em um tipo específico de bactéria intestinal benéfica chamada Anaerotruncus colihominis. Esta bactéria é conhecida por produzir butirato, uma substância que apoia a saúde intestinal e reduz a inflamação. Os pesquisadores descobriram que esta bactéria pode, na verdade, consumir NMN e convertê-lo em NAD+ dentro de suas próprias células, o que ajuda a bactéria a crescer e prosperar. A presença desta bactéria estava fortemente ligada a uma melhor saúde e vida mais longa nos camundongos, sugerindo que o suplemento funciona em parte ao remodelar o microbioma intestinal para apoiar o hospedeiro.

Os pesquisadores também observaram como os corpos dos camundongos processavam o suplemento em um nível genético, e aqui as diferenças sexuais tornaram-se ainda mais claras. Nos camundongos fêmeas, o tratamento com NMN impulsionou a atividade de genes relacionados à função mitocondrial. As mitocôndrias são as usinas de energia da célula, e mantê-las trabalhando eficientemente é essencial para a longevidade. As fêmeas mostraram aumento na produção de energia e melhores mecanismos de reparo de DNA em seus tecidos. Em contraste, os camundongos machos mostraram uma resposta diferente. Seus corpos aumentaram a atividade de genes envolvidos no reparo de DNA, o que os ajudou a manter a saúde metabólica e o tamanho muscular. No entanto, este benefício veio com uma compensação: os machos também mostraram um aumento na atividade de genes relacionados à inflamação e resposta imune. Os pesquisadores sugerem que esta resposta inflamatória aumentada nos machos pode ter impedido que vivessem mais, embora tenha ajudado a mantê-los fisicamente mais saudáveis.

O estudo também examinou como os camundongos metabolizavam o NMN. Os pesquisadores descobriram que o corpo não simplesmente absorve o NMN e o transforma diretamente em NAD+ em uma linha reta. Em vez disso, uma parte significativa do NMN é processada por bactérias intestinais, que removem um grupo químico para transformá-lo em uma molécula diferente, que é então remontada em NAD+ pelo corpo. Esta via, conhecida como via Preiss-Handler, parecia estar mais ativa nas fêmeas, potencialmente explicando por que elas viram um maior benefício em termos de extensão da vida útil. Os machos, embora também se beneficiassem do suplemento, pareciam experimentar uma mistura mais complexa de efeitos, onde os benefícios de um metabolismo melhorado eram equilibrados pelos custos de um aumento na inflamação.

Esta pesquisa fornece a primeira evidência clara de que a suplementação de longo prazo com NMN pode estender a vida útil de camundongos fêmeas, mas também destaca que os efeitos não são uniformes entre os sexos. O tratamento conseguiu retardar a fragilidade e melhorar a saúde em ambos os sexos, mas apenas estendeu a vida total das fêmeas. As descobertas sugerem que, embora aumentar os níveis de NAD+ seja uma estratégia poderosa para melhorar a saúde, a resposta biológica específica depende fortemente de ser o sujeito macho ou fêmea. Para os machos, o suplemento melhorou o metabolismo e a atividade física, mas desencadeou uma resposta inflamatória que pode ter limitado sua capacidade de estender a vida. Para as fêmeas, o tratamento potencializou a função mitocondrial e reduziu a fragilidade, levando a uma vida mais longa.

O estudo também aponta o microbioma intestinal como um jogador fundamental no processo de envelhecimento. O aumento da bactéria benéfica Anaerotruncus colihominis foi um achado consistente em ambos os sexos e estava diretamente ligado a melhores resultados de saúde. Isso sugere que a maneira como uma pessoa ou animal processa suplementos como o NMN está profundamente conectada à comunidade de micróbios que vivem em seu intestino. Os pesquisadores propõem que, no futuro, as terapias podem ser adaptadas para levar em conta essas diferenças sexuais e variações do microbioma para maximizar os benefícios do aumento de NAD+.

Em última análise, este trabalho faz o campo da pesquisa sobre o envelhecimento avançar ao demonstrar que um simples suplemento dietético pode ter efeitos profundos e de longo prazo na saúde e longevidade de camundongos fêmeas, mas também serve como um lembrete de que a biologia é complexa e frequentemente diferente para homens e mulheres. Os pesquisadores não encontraram uma única bala de prata que funcione da mesma forma para todos. Em vez disso, encontraram um quadro matizado onde o NMN ajuda ambos os sexos a permanecerem mais saudáveis, mas o caminho para uma vida mais longa envolve mecanismos biológicos diferentes para machos e fêmeas. O estudo ressalta a importância de considerar as diferenças sexuais na pesquisa do envelhecimento e sugere que futuros tratamentos podem precisar ser personalizados para alcançar os melhores resultados para cada indivíduo.