Long-term NMN treatment increases lifespan and healthspan in mice in a sex dependent manner

Veroudering is een universeel proces, maar het slijt niet elk deel van het lichaam op dezelfde manier af, noch beïnvloedt het mannen en vrouwen identiek. In de kern van dit biologische verval zit een molecuul genaamd NAD+, dat fungeert als een vitale brandstof voor de enzymen die onze cellen draaiende houden, beschadigd DNA repareren en energie beheren. Naarmate zoogdieren ouder worden, dalen de niveaus van deze essentiële brandstof aanzienlijk, soms met de helft, waardoor cellen moeite hebben om hun functie te behouden. Wetenschappers vermoedden al lang dat het aanvullen van deze brandstof het verouderingsproces zou kunnen vertragen. Om dit te testen, hebben onderzoekers zich gericht op een specifere precursor-molecuul bekend als NMN, dat het lichaam van nature omzet in NAD+. Hoewel eerdere studies bij muizen en mensen hebben aangetoond dat het innemen van NMN diverse gezondheidsindicatoren kan verbeteren, zoals het metabolisme en het fysieke uithoudingsvermogen, bleef een cruciale vraag onbeantwoord: verlengt het innemen van NMN gedurende een lange tijd daadwerkelijk het totale aantal jaren dat een zoogdier leeft?

Een groot team van onderzoekers zette zich in om dit te beantwoorden door NMN aan muizen te voeren gedurende het grootste deel van hun natuurlijke leven. Ze begonnen met het geven van het supplement aan muizen op een leeftijd van dertien maanden, wat ongeveer middenweg is voor een knaagdier, en zetten de behandeling voort totdat de dieren stierven aan natuurlijke oorzaken. De studie omvatte honderden muizen, die gelijkmatig waren verdeeld tussen mannetjes en vrouwtjes, en was ontworpen om rigoureus en langdurig te zijn. De onderzoekers telden niet alleen hoe lang de muizen leefden; ze volgden ook hoe gezond de dieren waren terwijl ze ouder werden, waarbij ze zaken maten zoals broosheid, fysieke kracht en metabole gezondheid. Ze keken ook diep in de lichamen van deze muizen door hun darmbacteriën, hun bloedchemie en de activiteit van genen in hun spieren en lever te onderzoeken om precies te begrijpen hoe het supplement werkte.

De resultaten toonden een opvallend verschil tussen de geslachten. Bij vrouwtjesmuizen verlengde de langdurige behandeling met NMN hun mediane levensduur met 8,5 procent. Dit betekent dat het typische vrouwtjessluis langer leefde dan haar onbehandelde tijdgenoten. De behandeling vertraagde ook het ontstaan van broosheid, waardoor de vrouwtjes gedurende een groter deel van hun leven gezonder bleven. Het verhaal voor de mannetjesmuizen was echter anders. Hoewel de met NMN behandelde mannetjes niet langer leefden dan de onbehandelde mannetjes, vertoonden zij wel significante verbeteringen in hun gezondheid. Ze behielden een betere metabole gezondheid, namen minder lichaamsvet aan naarmate ze ouder werden en bleven fysiek actiever, met name tijdens hun actieve nachtcycli. Zowel de mannetjes als de vrouwtjes die met NMN werden behandeld, vertoonden een vertraging in de algemene achteruitgang van de fysieke functie, wat suggereert dat het supplement hen hielp robuust te blijven, zelfs als het de levensduur van de mannetjes niet verlengde.

Om te begrijpen waarom het supplement hielp de vrouwtjes langer te laten leven maar alleen de mannetjes gezonder hielp te houden, onderzochten de onderzoekers de werkende biologische mechanismen. Ze ontdekten dat de darmbacteriën een cruciale rol speelden. In zowel de mannetjes als de vrouwtjes veroorzaakte de NMN-behandeling een enorme toename van een specifiek type gunstige darmbacterie genaamd Anaerotruncus colihominis. Deze bacterie staat erom bekend butyraat te produceren, een stof die de darmgezondheid ondersteunt en ontstekingen vermindert. De onderzoekers ontdekten dat deze bacterie daadwerkelijk NMN kan consumeren en het binnen zijn eigen cellen kan omzetten in NAD+, wat de bacterie helpt te groeien en te gedijen. De aanwezigheid van deze bacterie was sterk gekoppeld aan een betere gezondheid en een langer leven van de muizen, wat suggereert dat het supplement deels werkt door het microbioom in de darmen te hervormen om de gastheer te ondersteunen.

De onderzoekers keken ook naar hoe de lichamen van de muizen het supplement op genetisch niveau verwerkten, en hier werden de verschillen tussen de geslachten nog duidelijker. Bij de vrouwtjesmuizen stimuleerde de NMN-behandeling de activiteit van genen gerelateerd aan de mitochondriale functie. Mitochondriën zijn de energiefabrieken van de cel, en het efficiënt houden van deze fabrieken is essentieel voor de levensduur. De vrouwtjesmuizen vertoonden een verhoogde energieproductie en betere mechanismen voor DNA-herstel in hun weefsels. In tegenstelling hiertoe vertoonden de mannetjesmuizen een andere reactie. Hun lichamen verhoogden de activiteit van genen betrokken bij DNA-herstel, wat hen hielp hun metabole gezondheid en spieromvang te behouden. Deze verbetering ging echter gepaard met een prijs: de mannetjes vertoonden ook een verhoogde activiteit in genen gerelateerd aan ontsteking en immuunrespons. De onderzoekers suggereren dat deze verhoogde ontstekingsreactie bij de mannetjes hen mogelijk heeft verhinderd om langer te leven, ook al hielp het hen fysiek gezonder te blijven.

De studie onderzocht ook hoe de muizen het NMN metaboliseerden. De onderzoekers ontdekten dat het lichaam NMN niet simpelweg absorbeert en direct in een rechte lijn omzet in NAD+. In plaats daarvan wordt een aanzienlijk deel van het NMN verwerkt door darmbacteriën, die een chemische groep verwijderen om het om te zetten in een ander molecuul, dat vervolgens door het lichaam weer wordt samengesteld tot NAD+. Deze route, bekend als de Preiss-Handler-route, leek actiever te zijn in de vrouwtjesmuizen, wat mogelijk verklaart waarom zij een groter voordeel zagen in termen van levensverlenging. De mannetjes, hoewel zij ook baat hadden bij het supplement, leken een complexere mix van effecten te ervaren waarbij de voordelen van een verbeterd metabolisme werden gebalanceerd door de kosten van een verhoogde ontsteking.

Dit onderzoek levert het eerste duidelijke bewijs dat langdurige NMN-supplementatie de levensduur van vrouwtjesmuizen kan verlengen, maar het benadrukt ook dat de effecten niet uniform zijn over de geslachten. De behandeling slaagde erin de broosheid te vertragen en de gezondheid te verbeteren in zowel de mannetjes als de vrouwtjes, maar het verlengde alleen de totale levensduur van de vrouwtjes. De bevindingen suggereren dat hoewel het verhogen van de NAD+-niveaus een krachtige strategie is voor het verbeteren van de gezondheid, de specifieke biologische respons sterk afhangt van of het subject mannelijk of vrouwelijk is. Voor de mannetjes verbeterde het supplement de metabole gezondheid en de fysieke activiteit, maar activeerde het een ontstekingsreactie die hun vermogen om het leven te verlengen mogelijk beperkte. Voor de vrouwtjes verbeterde de behandeling de mitochondriale functie en verminderde het de broosheid, wat leidde tot een langer leven.

De studie wijst ook op het darmmicrobioom als een belangrijke speler in het verouderingsproces. De toename van de gunstige bacterie Anaerotruncus colihominis was een consistente bevinding in beide geslachten en was direct gekoppeld aan betere gezondheidsresultaten. Dit suggereert dat de manier waarop een persoon of dier supplementen zoals NMN verwerkt, diep verbonden is met de gemeenschap van microben die in hun darmen leven. De onderzoekers stellen voor dat therapieën in de toekomst aangepast kunnen worden om rekening te houden met deze verschillen tussen de geslachten en variaties in het microbioom om de voordelen van NAD+-verhoging te maximaliseren.

Uiteindelijk brengt dit werk het veld van de verouderingsonderzoek vooruit door aan te tonen dat een eenvoudig voedingssupplement diepgaande, langdurige effecten kan hebben op de gezondheid en levensduur van vrouwtjesmuizen, maar het dient ook als een herinnering dat biologie complex is en vaak verschilt tussen mannen en vrouwen. De onderzoekers vonden geen enkel wondermiddel dat voor iedereen op dezelfde manier werkt. In plaats daarvan vonden zij een genuanceerd beeld waarbij NMN beide geslachten helpt gezonder te blijven, maar waarbij het pad naar een langer leven verschillende biologische mechanismen voor mannen en vrouwen kent. De studie onderstreept het belang van het overwegen van geslachtverschillen in verouderingsonderzoek en suggereert dat toekomstige behandelingen op maat gemaakt moeten worden om de beste resultaten voor elk individu te bereiken.