Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

يعد مرض السكري من النوع الأول حالة يقوم فيها الجهاز المناعي للجسم بمهاجمة وتدمير الخلايا المنتجة للأنسولين في البنكرياس عن طريق الخطأ. هذه الخلايا المحددة، المعروفة باسم خلايا بيتا، ضرورية لتنظيم سكر الدم. وبينما تلعب الوراثة دوراً رئيسياً في تحديد من يصاب بالمرض، فإن حقيقة أن التوائم المتطابقة لا يصابون جميعاً بالمرض تشير إلى وجود شيء ما في البيئة يجب أن يحفز هذا الهجوم. وقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أن الفيروسات، وخاصة مجموعة تسمى الفيروسات المعوية، متورطة في هذه العملية. يمكن لهذه الفيروسات أن تصيب البنكرياس وتُربك أنظمة الإنذار الداخلية للجسم، المصممة لمحاربة العدوى. وعندما تنطلق هذه الإنذارات، يمكنها أحياناً أن تتسبب في تلف أو موت الخلايا التي وُجدت لحمايتها. ومع ذلك، ظلت الخطوات الدقيقة لكيفية تحول العدوى الفيروسية إلى تدمير لخلايا بيتا لغزاً.

لقد أخذت دراسة جديدة من باحثين في معهد بارثولين وجامعة روسكيلد في الدنمارك نظرة فاحصة على هذا التفاعل، مع التركيز على نوع محدد من الجزيئات داخل الخلايا يساعد في التحكم في كيفية استجابتها للإجهاد والعدوى. أراد الباحثون فهم سبب كون خلايا بيتا تبدو أكثر عرضة لهذه الهجمات الفيروسية مقارنة بجاراتها، خلايا ألفا، التي تنتج هرموناً مختلفاً يسمى الجلوكاجون. وللتحقيق في ذلك، استخدموا خطوطاً مستزرعة مخبرياً من خلايا بيتا وألفا للفئران. وعرضوا هذه الخلايا لمواد تحاكي وجود فيروس، وتحديداً عن طريق تنشيط المستشعرات الداخلية للخلية التي تكتشف عادة المادة الوراثية الفيروسية. كما اختبروا الخلايا تحت ظروف سكر مختلفة، تتراوح من المستويات العادية إلى المستويات العالية جداً، لمعرفة ما إذا كان ارتفاع سكر الدم يجعل الخلايا أكثر هشاشة.

وجد الباحثون أنه عندما تعرضت الخلايا لمحاكيات الفيروسات، تفاعلت خلايا بيتا بشكل مختلف وأكثر حدة من خلايا ألفا. وكان أحد المؤشرات الرئيسية لهذا الإجهاد هو إنتاج أكسيد النيتريك، وهو جزيء يمكن أن يعمل كإشارة تحذير ولكن يمكنه أيضاً إتلاف الخلايا إذا ارتفعت مستوياته. أنتجت خلايا بيتا كمية أكبر بكثير من إشارة الإجهاد هذه مقارلة بخلايا ألفا، خاصة عندما كانت مستويات السكر مرتفعة. علاوة على ذلك، عندما قام الباحثون بتنشيط المستشعر المحدد الذي يكتشف الحمض النووي الريبوزي (RNA) الفيروسي، أظهرت خلايا بيتا انخفاضاً حاداً في قدرتها على إطلاق الأنسولين، وهو الهرمون اللازم لخفض سكر الدم. وفي المقابل، استمرت خلايا ألفا في العمل بشكل طبيعي، حيث أطلقت هرمونها دون مشكلة. يشير هذا إلى أن خلايا بيتا حساسة بشكل فريد للجمع بين التهديدات الفيروسية ومستويات السكر العالية.

وبالتعمق أكثر في الآليات الداخلية للخلايا، نظر الفريق في مجموعة من الجزيئات التنظيمية الصغيرة التي تسمى "microRNAs". تعمل هذه الجزيئات مثل مفاتيح التعتيم للجينات، حيث ترفع أو تخفض نشاط جينات معينة للمساعدة في تكيف الخلية. وكشفت الدراسة أن نوعاً معيناً من microRNA، يُعرف باسم miRNA-155-5p، كان موجوداً بمستويات أقل بكثير في خلايا بيتا مقارنة بخلايا ألفا. وكان هذا الاختلاف ثابتاً عبر جميع الظروف. وعندما تعرضت خلايا بيتا لسكر مرتفع أو لمحاكيات فيروسية، انخفضت مستويات هذا الـ microRNA الواقي بشكل أكبر. كما لاحظ الباحثون أن جيناً آخر، وهو ISG15، والذي يعد جزءاً من الدفاع المضاد للفيروسات في الجسم، قد تم تفعيله بقوة في خلايا بيتا بينما ظل هادئاً في خلايا ألفا. وهذا يشير إلى أن خلايا بيتا تشن استجابة مناعية محمومة، ورب الله أنها مفرطة، لا تستطيع السيطرة عليها تماماً، في حين تظل خلايا ألفا أكثر استقراراً.

تخلص الدراسة إلى أن خلايا بيتا تفتقر إلى نفس المستوى من التنظيم الداخلي الذي تمتلكه خلايا ألفا عند مواجهة تهديد فيروسي. ويبدو أن المستويات المنخفضة من miRNA-155-5p في خلايا بيتا تجعلها غير قادرة على إدارة إشارات الإجهاد التي يحفزها الفيروس بشكل صحيح، خاصة عندما يكون سكر الدم مرتفعاً. إن عدم القدرة على موازنة الاستجابة المناعية قد يكون سبباً رئيسياً في كون خلايا بيتا هي الأهداف الأساسية في مرض السكري من النوع الأول، بينما تنجو خلايا ألفا من نفس البيئة. وتشير النتائج إلى أن المسار نحو المرض يتضمن "عاصفة مثالية" حيث يعمل العدوى الفيروسية وارتفاع سكر الدم معاً لإغراق دفاعات خلايا بيتا. ومن خلال تحديد نقاط الضعف الجزيئية المحددة هذه، تقدم الأبحاث صورة أوضح لسبب سهولة تضرر هذه الخلايا، مما يشير إلى الحاجة لتدخلات علاجية يمكن أن تساعد في تعزيز قدرتها على الصمود أمام هذه الهجمات المزدوجة.