Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

Type 1 diabetes is een aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam per ongeluk de insulineproducerende cellen in de alvleesklier aanvalt en vernietigt. Deze specifieke cellen, bekend als bètacellen, zijn essentieel voor het reguleren van de bloedsuikerspiegel. Hoewel genetica een grote rol speelt bij wie de ziekte ontwikkelt, suggereert het feit dat eeneiige tweelingen niet altijd allebei de ziekte krijgen, dat er iets in de omgeving moet zijn dat de aanval triggert. Wetenschappers vermoeden al lang dat virussen, met name een groep genaamd enterovirussen, betrokken zijn bij dit proces. Deze virussen kunnen de alvleesklier infecteren en de interne alarmsystemen van het lichaam, die bedoeld zijn om infecties te bestrijden, in verwarring brengen. Wanneer deze alarmen afgaan, kunnen ze er soms voor zorgen dat de cellen die ze juist bedoeld zijn te beschermen, beschadigd raken of sterven. De exacte stappen van hoe een virale infectie overgaat in de vernietiging van bètacellen zijn echter een mysterie gebleven.

Een nieuwe studie van onderzoekers van het Bartholin Instituut en de Universiteit van Roskilde in Denemarken heeft een nauwere blik geworpen op deze interactie, waarbij de focus lag op een specifiek type molecuul binnen cellen dat helpt te controleren hoe ze reageren op stress en infectie. De onderzoekers wilden begrijpen waarom bètacellen kwetsbaarder lijken voor deze virale aanvallen dan hun buurcellen, de alfacellen, die een ander hormoon produceren genaamd glucagon. Om dit te onderzoeken, gebruikten ze in het laboratorium gekweekte lijnen van muis-bèta- en alfacellen. Ze stelden deze cellen bloot aan stoffen die de aanwezigheid van een virus nabootsen, specifiek door de interne sensoren van de cel te activeren die normaal gesproken viraal genetisch materiaal detecteren. Ze testten de cellen ook onder verschillende suikercondities, variërend van normale niveaus tot zeer hoge niveaus, om te zien of een hoge bloedsuikerspiegel de cellen fragieler maakte.

De onderzoekers ontdekten dat wanneer de cellen werden blootgesteld aan deze virale nabootsers, de bètacellen anders en ernstiger reageerden dan de alfacellen. Een belangrijke aanwijzing van deze stress was de productie van stikstofmonoxide, een molecuul dat kan fungeren als een waarschuwingssignaal, maar ook cellen kan beschadigen als de niveaus te hoog worden. De bètacellen produceerden aanzienlijk meer van dit stresssignaal dan de alfacellen, vooral wanneer de suikerniveaus hoog waren. Bovendien, toen de onderzoekers de specifieke sensor activeerden die viraal RNA detecteert, vertoonden de bètacellen een scherpe daling in hun vermogen om insuline af te geven, het hormoon dat nodig is om de bloedsuikerspiegel te verlagen. In contrast hiermee bleven de alfacellen normaal functioneren en gaven zij hun hormoon zonder problemen af. Dit suggereert dat de bètacellen uniek gevoelig zijn voor de combinatie van virale dreigingen en hoge suikerniveaus.

Door dieper in de interne machinerie van de cellen te graven, keek het team naar een set minuscule regelmoleculen genaamd microRNA's. Deze moleculen werken als dimmers voor genen, waarbij ze de activiteit van specifieke genen op of af schroeven om de cel te helpen zich aan te passen. De studie onthulde dat één specifiek microRNA, bekend als miRNA-155-5p, in veel lagere concentraties aanwezig was in de bètacellen vergeleken met de alfacellen. Dit verschil was consistent onder alle condities. Wanneer de bètacellen werden blootgesteld aan hoge suikers of virale nabootsers, daalden de niveaus van dit beschermende microRNA nog verder. De onderzoekers observeerden ook dat een ander gen, ISG15, dat deel uitmaakt van de antivirale verdediging van het lichaam, sterk werd geactiveerd in de bètacellen, terwijl het in de alfacellen stil bleef. Dit geeft aan dat de bètacellen een koortsachtige, misschien zelfs excessieve immuunrespons opwerpen die ze niet volledig kunnen controleren, terwijl de alfacellen stabieler blijven.

De studie concludeert dat bètacellen niet over hetzelfde niveau van interne regulatie beschikken als alfacellen wanneer zij met een virale dreiging worden geconfronteerd. De lage niveaus van miRNA-155-5p in bètacellen lijken ervoor te zorgen dat zij niet in staat zijn om de stresssignalen die door een virus worden getriggerd, goed te beheren, vooral wanneer de bloedsuikerspiegel hoog is. Dit onvermogen om de immuunrespons in balans te houden, kan een belangrijke reden zijn waarom de bètacellen de primaire doelwitten zijn bij type 1 diabetes, terwijl de alfacellen in dezelfde omgeving overleven. De bevindingen suggereren dat het pad naar de ziekte een "perfecte storm" inhoudt waarbij een virale infectie en een hoge bloedsuikerspiegel samenwerken om de verdediging van de bètacellen te overweldigen. Door deze specifieke moleculaire zwakheden te identificeren, biedt het onderzoek een duidelijker beeld van waarom deze cellen zo gemakkelijk beschadigd raken, wat wijst op de noodzaak van therapieën die kunnen helpen hun vermogen te versterken om deze dubbele aanvallen te weerstaan.