Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

La diabetes tipo 1 es una afección en la que el sistema inmunitario del cuerpo ataca y destruye por error las células productoras de insulina en el páncreas. Estas células específicas, conocidas como células beta, son esenciales para regular el azúcar en sangre. Si bien la genética juega un papel importante en quién desarrolla la enfermedad, el hecho de que los gemelos idénticos no siempre desarrollen ambos la padecen sugiere que algo en el entorno debe activar el ataque. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que los virus, particularmente un grupo llamado enterovirus, están involucrados en este proceso. Estos virus pueden infectar el páncreas y confundir los sistemas de alarma internos del cuerpo, que están diseñados para combatir infecciones. Cuando estas alarmas se activan, a veces pueden causar que las mismas células que deben proteger se dañen o mueran. Sin embargo, los pasos exactos de cómo una infección viral se convierte en la destrucción de las células beta han seguido siendo un misterio.

Un nuevo estudio de investigadores de The Bartholin Institute y la Universidad de Roskilde en Dinamarca ha analizado más de cerca esta interacción, centrándose en un tipo específico de molécula dentro de las células que ayuda a controlar cómo responden al estrés y a la infección. Los investigadores querían comprender por qué las células beta parecen ser más vulnerables a estos ataques virales que sus vecinas, las células alfa, que producen una hormona diferente llamada glucagón. Para investigar esto, utilizaron líneas de células beta y alfa de ratón cultivadas en laboratorio. Expusieron estas células a sustancias que imitan la presencia de un virus, específicamente activando los sensores internos de la célula que normalmente detectan el material genético viral. También probaron las células bajo diferentes condiciones de azúcar, que iban desde niveles normales hasta niveles muy altos, para ver si el azúcar alto en sangre hacía que las células fueran más frágiles.

Los investigadores descubrieron que cuando las células eran expuestas a estos imitadores de virus, las células beta reaccionaban de manera diferente y más severa que las células alfa. Una señal clave de este estrés fue la producción de óxido nítrico, una molécula que puede actuar como una señal de advertencia pero también dañar las células si los niveles son demasiado altos. Las células beta produjeron significativamente más de esta señal de estrés que las células alfa, especialmente cuando los niveles de azúcar eran altos. Además, cuando los investigadores activaron el sensor específico que detecta el ARN viral, las células beta mostraron una caída brusca en su capacidad para liberar insulina, la hormona necesaria para reducir el azúcar en sangre. En contraste, las células alfa continuaron funcionando normalmente, liberando su hormona sin problemas. Esto sugiere que las células beta son únicamente sensibles a la combinación de amenazas virales y niveles altos de azúcar.

Indagando más profundamente en la maquinaria interna de las células, el equipo observó un conjunto de diminutas moléculas reguladoras llamadas microARN. Estas moléculas actúan como interruptores de regulación (dimmers) para los genes, aumentando o disminuyendo la actividad de genes específicos para ayudar a la célula a adaptarse. El estudio reveló que un microARN en particular, conocido como miRNA-155-5p, estaba presente en niveles mucho más bajos en las células beta en comparación con las células alfa. Esta diferencia fue constante en todas las condiciones. Cuando las células beta fueron expuestas a azúcar alto o imitadores de virus, los niveles de este microARN protector disminuyeron aún más. Los investigadores también observaron que otro gen, ISG15, que forma parte de la defensa antiviral del cuerpo, se activó fuertemente en las células beta pero permaneció silencioso en las células alfa. Esto indica que las células beta están montando una respuesta inmunitaria frenética, quizás excesiva, que no pueden controlar por completo, mientras que las células alfa permanecen más estables.

El estudio concluye que las células beta carecen del mismo nivel de regulación interna que poseen las células alfa cuando enfrentan una amenaza viral. Los bajos niveles de miRNA-155-5p en las células beta parecen dejar a estas incapaces de gestionar adecuadamente las señales de estrés desencadenadas por un virus, especialmente cuando el azúcar en sangre es alto. Esta incapacidad para equilibrar la respuesta inmunitaria puede ser una razón clave por la cual las células beta son los objetivos principales en la diabetes tipo 1, mientras que las células alfa sobreviven al mismo entorno. Los hallazgos sugieren que el camino hacia la enfermedad implica una tormenta perfecta donde una infección viral y el azúcar alto en sangre trabajan juntos para abrumar las defensas de las células beta. Al identificar estas debilidades moleculares específicas, la investigación ofrece una imagen más clara de por qué estas células son tan fácilmente dañadas, apuntando hacia la necesidad de terapias que puedan ayudar a fortalecer su capacidad para resistir estos ataques duales.