Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

Typ-1-Diabetes ist eine Erkrankung, bei der das Immunsystem des Körpers fälschlicherweise die insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse angreift und zerstört. Diese spezifischen Zellen, bekannt als Beta-Zellen, sind entscheidend für die Regulierung des Blutzuckerspiegels. Während die Genetik eine große Rolle dabei spielt, wer die Krankheit entwickelt, deutet die Tatsache, dass identische Zwillinge nicht immer beide daran erkranken, darauf hin, dass etwas in der Umgebung diesen Angriff auslösen muss. Wissenschaftler vermuten seit langem, dass Viren, insbesondere eine Gruppe namens Enteroviren, an diesem Prozess beteiligt sind. Diese Viren können die Bauchspeicheldrüse infizieren und die internen Alarmsysteme des Körpers verwirren, die dazu dienen, Infektionen zu bekämpfen. Wenn diese Alarme losgehen, können sie manchmal dazu führen, dass genau die Zellen beschädigt werden oder absterben, die sie eigentlich schützen sollten. Die genauen Schritte, wie eine Virusinfektion in die Zerstörung von Beta-Zellen umschlägt, blieben jedoch ein Rätsel.

Eine neue Studie von Forschern des Bartholin-Instituts und der Universität Roskilde in Dänemark hat sich genauer mit dieser Wechselwirkung befasst und dabei den Fokus auf eine spezifische Art von Molekül innerhalb von Zellen gelegt, das hilft zu steuern, wie sie auf Stress und Infektionen reagieren. Die Forscher wollten verstehen, warum Beta-Zellen gegenüber diesen Virusangriffen anfälliger zu sein scheinen als ihre Nachbarzellen, die Alpha-Zellen, die ein anderes Hormon namens Glukagon produzieren. Um dies zu untersuchen, verwendeten sie im Labor gezüchtete Linien von Maus-Beta- und Alpha-Zellen. Sie setzten diese Zellen Substanzen aus, die die Anwesenheit eines Virus nachahmen, indem sie speziell die internen Sensoren der Zelle aktivierten, die normalerweise virales Erbgut erkennen. Sie testeten die Zellen auch unter verschiedenen Zuckerbedingungen, die von normalen Werten bis hin zu sehr hohen Werten reichten, um zu sehen, ob ein hoher Blutzuckerspiegel die Zellen fragiler machte.

Die Forscher fanden heraus, dass die Beta-Zellen anders und heftiger reagierten als die Alpha-Zellen, wenn sie mit diesen Virus-Nachahmern konfrontiert wurden. Ein Schlüsselzeichen dieses Stresses war die Produktion von Stickstoffmonoxid, einem Molekül, das als Warnsignal fungieren kann, aber auch Zellen schädigen kann, wenn die Werte zu hoch werden. Die Beta-Zellen produzierten signifikant mehr dieses Stresssignals als die Alpha-Zellen, insbesondere wenn die Zuckerwerte hoch waren. Darüber hinaus beobachteten die Forscher, dass die Beta-Zellen, als sie den spezifischen Sensor aktivierten, der virale RNA erkennt, einen starken Rückgang ihrer Fähigkeit zeigten, Insulin freizusetzen – das Hormon, das benötigt wird, um den Blutzuckerspiegel zu senken. Im Gegensatz dazu funktionierten die Alpha-Zellen normal weiter und setzten ihr Hormon ohne Probleme frei. Dies deutet darauf darauf hin, dass Beta-Zellen eine einzigartige Empfindlichkeit gegenüber der Kombination aus viralen Bedrohungen und hohen Zuckerwerten besitzen.

Um tiefer in die interne Maschinerie der Zellen einzutauchen, untersuchte das Team einen Satz winziger regulatorischer Moleküle, die als microRNAs bekannt sind. Diese Moleküle wirken wie Dimmer für Gene, indem sie die Aktivität bestimmter Gene hoch- oder runterregeln, um der Zelle zu helfen, sich anzupassen. Die Studie ergab, dass eine bestimmte microRNA, bekannt als miRNA-155-5p, in den Beta-Zellen in viel geringerem Maße vorhanden war als in den Alpha-Zellen. Dieser Unterschied war über alle Bedingungen hinweg konsistent. Als die Beta-Zellen hohen Zuckerwerten oder Virus-Nachahmern ausgesetzt wurden, sank das Niveau dieser schützenden microRNA noch weiter. Die Forscher beobachteten auch, dass ein anderes Gen, ISG15, das Teil der antiviralen Abwehr des Körpers ist, in den Beta-Zellen stark aktiviert wurde, in den Alpha-Zellen jedoch ruhig blieb. Dies deutet darauf hin, dass die Beta-Zellen eine hektische, vielleicht übermäßige Immunreaktion aufbauen, die sie nicht vollständig kontrollieren können, während die Alpha-Zellen stabiler bleiben.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass es den Beta-Zellen an der gleichen Ebene der internen Regulierung mangelt, die die Alpha-Zellen bei einer viralen Bedrohung besitzen. Die niedrigen Spiegel von miRNA-155-5p in den Beta-Zellen scheinen dazu zu führen, dass sie nicht in der Lage sind, die durch ein Virus ausgelösten Stresssignale angemessen zu bewältigen, insbesondere wenn der Blutzucker hoch ist. Diese Unfähigkeit, die Immunreaktion auszubalancieren, könnte ein Hauptgrund dafür sein, dass Beta-Zellen die primären Ziele bei Typ-1-Diabetes sind, während Alpha-Zellen dieselbe Umgebung überstehen. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Weg zur Krankheit durch einen „perfekten Sturm“ führt, bei dem eine Virusinfektion und ein hoher Blutzucker zusammenwirken, um die Abwehrkräfte der Beta-Zellen zu überwältigen. Durch die Identifizierung dieser spezifischen molekularen Schwachstellen bietet die Forschung ein klareres Bild davon, warum diese Zellen so leicht beschädigt werden können, und weist auf die Notwendigkeit von Therapien hin, die helfen könnten, ihre Fähigkeit zu stärken, diesen dualen Angriffen standzuhalten.