Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

제1형 당뇨병은 신체의 면역 체계가 실수로 췌장의 인슐린 생성 세포를 공격하고 파괴하는 질환입니다. 혈당을 조절하는 데 필수적인 이 특정 세포들은 베타 세포라고 알려져 있습니다. 유전이 이 질병을 앓게 되는 사람들에게 주요한 역할을 하지만, 일란성 쌍둥이가 항상 둘 다 병에 걸리는 것은 아니라는 사실은 환경의 무언가가 공격을 촉발해야 함을 시사합니다. 과학자들은 바이러스, 특히 엔테로바이러스(장바이러스)라고 불리는 그룹이 이 과정에 관여하고 있다고 오랫동안 의심해 왔습니다. 이 바이러스들은 췌장에 감염되어 감염과 싸우기 위해 설계된 신체의 내부 경보 시스템을 혼란에 빠뜨릴 수 있습니다. 이러한 경보가 울리면, 때때로 보호하려던 바로 그 세포들이 손상되거나 죽게 만들 수 있습니다. 그러나 바이러스 감염이 어떻게 베타 세포의 파괴로 이어지는지에 대한 정확한 단계는 그동안 미스터리로 남아 있었습니다.

바르톨린 연구소(The Bartholin Institute)와 덴마크 로스킬레 대학교(Roskilde University)의 연구진이 수행한 새로운 연구는 세포가 스트레스와 감염에 어떻게 반응하는지를 조절하는 데 도움을 주는 세포 내부의 특정 분자에 초점을 맞추어 이 상호작용을 더 자세히 살펴보았습니다. 연구진은 왜 베타 세포가 이웃한 알파 세포(글루카곤이라는 다른 호르몬을 생성함)보다 이러한 바이러스 공격에 더 취약해 보이는지를 이해하고자 했습니다. 이를 조사하기 위해 연구진은 실험실에서 배양된 생쥐의 베타 및 알파 세포주를 사용했습니다. 연구진은 바이러스의 존재를 모방하는 물질, 즉 바이러스의 유전 물질을 탐지하는 세포의 내부 센서를 활성화하는 물질에 세포를 노출시켰습니다. 또한, 고혈당이 세포를 더 연약하게 만드는지 확인하기 위해 정상 수준부터 매우 높은 수준까지 다양한 당 조건 하에서 세포를 테스트했습니다.

연구진은 세포가 바이러스 모사체에 노출되었을 때, 베타 세포가 알파 세포보다 다르게 그리고 더 심하게 반응한다는 것을 발견했습니다. 이러한 스트레스의 한 가지 핵심 징후는 세포 경고 신호로 작용할 수 있지만 수치가 너무 높아지면 세포를 손상시킬 수 있는 분자인 산화질소의 생성입니다. 베타 세포는 특히 당 수치가 높을 때 알파 세포보다 현저히 더 많은 스트레스 신호를 생성했습니다. 더욱이, 연구진이 바이러스 RNA를 탐지하는 특정 센서를 활성화했을 때, 베타 세포는 혈당을 낮추는 데 필요한 호르몬인 인슐린을 방출하는 능력이 급격히 떨어지는 모습을 보였습니다. 반면, 알파 세포는 문제없이 호르몬을 방출하며 정상적으로 기능을 유지했습니다. 이는 베타 세포가 바이러스 위협과 높은 당 수치의 조합에 독특하게 민감하다는 것을 시사합니다.

세포의 내부 기제로 더 깊이 파고들면서, 연구팀은 마이크로RNA(microRNA)라고 불리는 일련의 작은 조절 분자들을 살펴보았습니다. 이 분자들은 유전자의 활동을 높이거나 낮춤으로써 세포가 적응하도록 돕는 유전자의 디머 스위치(dimmer switches) 역할을 합니다. 연구는 miRNA-155-5p로 알려진 특정 마이크로RNA가 알파 세포에 비해 베타 세포에서 훨씬 낮은 수준으로 존재한다는 것을 밝혀냈습니다. 이러한 차이는 모든 조건에서 일관되게 나타났습니다. 베타 세포가 높은 당이나 바이러스 모사체에 노출되었을 때, 이 보호용 마이크로RNA의 수치는 더욱 떨어졌습니다. 연구진은 또한 신체의 항바이러스 방어 체계의 일부인 ISG15라는 유전자가 베타 세포에서는 강력하게 켜졌지만, 알파 세포에서는 조용히 유지되는 것을 관찰했습니다. 이는 베타 세포가 스스로 통제할 수 없는 격렬하고, 어쩌면 과도한 면역 반응을 일으키고 있음을 나타내며, 반면에 알파 세포는 더 안정적임을 보여줍니다.

이 연구는 베타 세포가 바이러스 위협에 직면했을 때 알파 세포가 보유한 것과 같은 수준의 내부 조절 능력이 부족하다고 결론짓습니다. 베타 세포의 낮은 miRNA-155-5p 수치는 바이러스에 의해 유발된 스트레스 신호를 적절히 관리하지 못하게 만드는 것으로 보이며, 특히 혈당이 높을 때 더욱 그러합니다. 이러한 면역 반응의 균형을 맞추지 못하는 능력은 왜 알파 세포는 동일한 환경에서도 살아남는 반면, 베타 세포가 제1형 당뇨병의 주요 표적이 되는지에 대한 핵심 이유일 수 있습니다. 이 연구 결과는 바이러스 감염과 고혈당이 함께 작용하여 베타 세포의 방어력을 압도하는 '퍼펙트 스 storm(완벽한 폭풍)'의 경로를 제시합니다. 이러한 특정 분자적 약점을 식별함으로써, 이 연구는 왜 이 세포들이 그렇게 쉽게 손상되는지에 대한 더 명확한 그림을 제공하며, 이들의 이중 공격을 견뎌낼 수 있는 능력을 강화할 수 있는 치료법의 필요성을 시사합니다.