Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

Il diabete di tipo 1 è una condizione in cui il sistema immunitario del corpo attacca e distrugge erroneamente le cellule produttrici di insulina nel pancreas. Queste cellule specifiche, note come cellule beta, sono essenziali per regolare la glicemia. Sebbene la genetica svolga un ruolo fondamentale nel determinare chi sviluppa la malattia, il fatto che gemelli identici non abbiano sempre entrambi la patologia suggerisce che qualcosa nell'ambiente debba innescare l'attacco. Gli scienziati sospettano da tempo che i virus, in particolare un gruppo chiamato enterovirus, siano coinvolti in questo processo. Questi virus possono infettare il pancreas e confondere i sistemi di allarme interni del corpo, che sono progettati per combattere le infezioni. Quando questi allarmi scattano, possono talvolta causare il danneggiamento o la morte delle stesse cellule che dovrebbero proteggere. Tuttavia, i passaggi esatti attraverso i quali un'infezione virale si trasformi nella distruzione delle cellule beta sono rimasti un mistero.

Un nuovo studio condotto da ricercatori del Bartholin Institute e dell'Università di Roskilde in Danimarca ha esaminato più da vicino questa interazione, concentrandosi su un tipo specifico di molecola all'interno delle cellule che aiuta a controllare il modo in cui esse rispondono allo stress e all'infezione. I ricercatori volevano capire perché le cellule beta sembrino essere più vulnerabili ad questi attacchi virali rispetto alle loro vicine, le cellule alfa, che producono un diverso ormone chiamato glucagone. Per indagare, hanno utilizzato linee di cellule beta e alfa di topo coltivate in laboratorio. Hanno esposto queste cellule a sostanze che simulano la presenza di un virus, specificamente attivando i sensori interni della cellula che solitamente rilevano il materiale genetico virale. Hanno anche testato le cellule in diverse condizioni di zucchero, che spaziavano da livelli normali a livelli molto elevati, per vedere se l'alto livello di zucchero nel sangue rendesse le cellule più fragili.

I ricercatori hanno scoperto che, quando le cellule venivano esposte a questi imitatori virali, le cellule beta reagivano in modo diverso e più grave rispetto alle cellule alfa. Un segnale chiave di questo stress era la produzione di ossido nitrico, una molecola che può agire come un segnale di avvertimento ma che può anche danneggiare le cellule se i livelli diventano troppo alti. Le cellule beta producevano significativamente più di questo segnale di stress rispetto alle cellule alfa, specialmente quando i livelli di zucchero erano elevati. Inoltre, quando i ricercatori hanno attivato il sensore specifico che rileva l'RNA virale, le cellule beta hanno mostrato un brusco calo della loro capacità di rilasciare insulina, l'ormone necessario per abbassare la glicemia. Al contrario, le cellule alfa continuavano a funzionare normalmente, rilasciando il proprio ormone senza problemi. Ciò suggerisce che le cellule beta siano unicamente sensibili alla combinazione di minacce virali e alti livelli di zucchero.

Scavando più a fondo nella macchina interna delle cellule, il team ha esaminato un insieme di minuscole molecole regolatrici chiamate microRNA. Queste molecole agiscono come interruttori di regolazione per i geni, aumentando o diminuendo l'attività di specifici geni per aiutare la cellula ad adattarsi. Lo studio ha rivelato che un particolare microRNA, noto come miRNA-155-5p, era presente a livelli molto più bassi nelle cellule beta rispetto alle cellule alfa. Questa differenza era costante in tutte le condizioni. Quando le cellule beta venivano esposte ad alto contenuto di zucchero o a imitatori virali, i livelli di questo microRNA protettivo scendevano ulteriormente. I ricercatori hanno anche osservato che un altro gene, ISG15, che fa parte della difesa antivirale del corpo, veniva attivato fortemente nelle cellule beta, mentre rimaneva silente nelle cellule alfa. Ciò indica che le cellule beta stanno montando una risposta immunitaria frenetica, forse eccessiva, che non riescono a controllare completamente, mentre le cellule alfa rimangono più stabili.

Lo studio conclude che le cellule beta mancano dello stesso livello di regolazione interna che le cellule alfa possiedono di fronte a una minaccia virale. I bassi livelli di miRNA-155-5p nelle cellule beta sembrano lasciare queste ultime incapaci di gestire correttamente i segnali di stress innescati da un virus, specialmente quando lo zucchero nel sangue è alto. Questa incapacità di bilanciare la risposta immunitaria può essere una ragione chiave per cui le cellule beta sono i bersagli primari nel diabete di tipo 1, mentre le cellule alfa sopravvivono allo stesso ambiente. Le scoperte suggeriscono che il percorso verso la malattia comporti una "tempesta perfetta" in cui un'infezione virale e l'alto livello di zucchero lavorano insieme per sopraffare le difese delle cellule beta. Identificando queste specifiche debolezze molecolari, la ricerca offre un quadro più chiaro del perché queste cellule siano così facilmente danneggiate, puntando verso la necessità di terapie che possano aiutare a rafforzare la loro capacità di resistere a questi attacchi doppi.