Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

1型糖尿病は、体の免疫システムが誤って膵臓のインスリンを作る細胞を攻撃し、破壊してしまう疾患です。これらの特定の細胞はベータ細胞として知られ、血糖値を調節するために不可欠なものです。遺伝が誰がこの病気になるかに大きな役割を果たしていますが、一卵性双生児であっても必ずしも両方が発症するわけではないという事実は、環境における何かがこの攻撃を引き起こしていることを示唆しています。科学者たちは、長年、ウイルス、特にエンテロウイルスと呼ばれるグループがこのプロセスに関与しているのではないかと疑ってきました。これらのウイルスは膵臓に感染し、感染と戦うために設計された体の内部アラームシステムを混乱させることがあります。これらのアラームが作動すると、本来守るべき細胞そのものを損傷させたり、死に至らせたりすることがあります。しかし、ウイルス感染がいかにしてベータ細胞の破壊へとつながるのか、その正確な段階については、長らく謎のままでした。

バルソリン研究所およびデンマークのロスキレ大学の研究者による新しい研究は、細胞内のストレスや感染への反応を制御するのを助ける、特定の種類の分子に焦点を当て、この相互作用をより詳細に調査しました。研究者たちは、なぜベータ細胞が、別のホルモンであるグルカゴンを生成する隣の細胞であるアルファ細胞よりも、これらのウイルス攻撃に対して脆弱に見えるのかを理解したいと考えました。これを調査するために、彼らは実験室で培養されたマウスのベータ細胞とアルファ細胞のラインを使用しました。彼らは、ウイルスの存在を模倣する物質（具体的には、通常はウイルスの遺伝物質を検知する細胞内のセンサーを活性化させるもの）にこれらの細胞をさらしました。また、細胞がより脆弱になるかどうかを確認するため、正常なレベルから非常に高いレベルまでの異なる糖の状態の下で細胞をテストしました。

研究の結果、細胞がウイルス模倣物にさらされると、ベータ細胞はアルファ細胞よりも異なり、かつより深刻に反応することがわかりました。このストレスの重要な兆候の一つは、警告信号として機能することもあるが、レベルが高すぎると細胞を損傷させることもある分子である、一酸化窒素の生成でした。ベータ細胞は、特に糖レベルが高い場合に、アルファ細胞よりも有意に多くのこのストレス信号を生成しました。さらに、研究者がウイルスRNAを検知する特定のセンサーを活性化したところ、ベウムの細胞は血糖値を下げるために必要なホルモンであるインスリンを放出する能力が急激に低下しました。対照的に、アルファ細胞は問題なくホルモンを放出し、正常に機能し続けました。これは、ベータ細胞がウイルスによる脅威と高血糖の組み合わせに対して、独特に敏感であることを示唆しています。

細胞の内部機構をさらに深く掘り下げ、チームはマイクロRNAとして知られる一連の微小な調節分子を調べました。これらの分子は遺伝子の活動を上げたり下げたりすることで、細胞が適応するのを助ける「調光スイッチ」のような役割を果たします。研究により、miRNA-155-5pとして知られる特定のマイクロRNAが、アルファ細胞と比較してベータ細胞においてはるかに低いレベルで存在していることが明らかになりました。この違いはすべての条件において一貫していました。ベータ細胞が高糖またはウイルス模倣物にさらされると、この保護的なマイクロRNAのレベルはさらに低下しました。また、研究者たちは、抗ウイルス防御の一部であるISG15という別の遺伝子が、ベータ細胞では強くオンになっている一方で、アルファ細胞では静かなままであることも観察しました。これは、ベータ細胞が、自身では完全に制御できない、おそらく過剰な免疫反応を必死に展開していることを示しており、一方でアルファ細胞はより安定しています。

本研究は、ベータ細胞はウイルスによる脅威に直面した際、アルファ細胞が備えているような同レベルの内部調節機能を欠いていると結論付けています。ベータ細胞におけるmiRNA-155-5pの低レベルは、ウイルスによって引き起こされるストレス信号を適切に管理できない状態に彼らを置いているようで、特に血糖値が高い場合に顕著です。この免疫反応のバランスを取る能力の欠如は、なぜアルファ細胞が同じ環境下でも生存しているにもかかわらず、ベータ細胞が1型糖尿病の主要な標的となるのかという理由の鍵である可能性があります。研究結果は、ウイルス感染と高血糖が組み合わさってベータ細胞の防御を圧倒するという、「完璧な嵐」が疾患への経路であることを示唆しています。これらの具体的な分子レベルの弱点を特定することで、本研究はなぜこれらの細胞がこれほど容易に損傷を受けるのかという明確な像を提供しており、これら二重の攻撃に耐えうる能力を強化するための治療法への道を示しています。