Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

Le diabète de type 1 est une maladie dans laquelle le système immunitaire du corps attaque et détruit par erreur les cellules productrices d'insuline du pancréas. Ces cellules spécifiques, connues sous le nom de cellules bêta, sont essentielles pour réguler la glycémie. Bien que la génétique joue un rôle majeur dans l'apparition de la maladie, le fait que des jumeaux identiques ne développent pas toujours tous les deux la maladie suggère que quelque chose dans l'environnement doit déclencher l'attaque. Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que les virus, particulièrement un groupe appelé entérovirus, sont impliqués dans ce processus. Ces virus peuvent infecter le pancréas et confondre les systèmes d'alarme internes du corps, qui sont conçus pour combattre les infections. Lorsque ces alarmes se déclenchent, elles peuvent parfois faire en sorte que les cellules mêmes qu'elles sont censées protéger soient endommagées ou meurent. Cependant, les étapes exactes de la manière dont une infection virale se transforme en destruction des cellules bêta sont restées un mystère.

Une nouvelle étude de chercheurs de l'Institut Bartholin et de l'Université de Roskilde au Danemark a examiné de plus près cette interaction, en se concentrant sur un type spécifique de molécule à l'intérieur des cellules qui aide à contrôler la façon dont elles répondent au stress et à l'infection. Les chercheurs voulaient comprendre pourquoi les cellules bêta semblent plus vulnérables à ces attaques virales que leurs voisines, les cellules alpha, qui produisent une hormone différente appelée glucagon. Pour mener cette enquête, ils ont utilisé des lignées de cellules bêta et alpha de souris cultivées en laboratoire. Ils ont exposé ces cellules à des substances imitant la présence d'un virus, spécifiquement en activant les capteurs internes de la cellule qui détectent habituellement le matériel génétique viral. Ils ont également testé les cellules dans différentes conditions de sucre, allant de niveaux normaux à des niveaux très élevés, pour voir si une glycémie élevée rendait les cellules plus fragiles.

Les chercheurs ont découvert que lorsque les cellules étaient exposées à ces imitations de virus, les cellules bêta réagissaient différemment et plus sévèrement que les cellules alpha. Un signe clé de ce stress était la production d'oxyde nitrique, une molécule qui peut agir comme un signal d'avertissement mais qui peut aussi endommager les cellules si les niveaux deviennent trop élevés. Les cellules bêta produisaient nettement plus de ce signal de stress que les cellules alpha, surtout lorsque les taux de sucre étaient élevés. De plus, lorsque les chercheurs ont activé le capteur spécifique qui détecte l'ARN viral, les cellules bêta ont montré une chute brutale de leur capacité à libérer de l'insuline, l'hormone nécessaire pour abaisser la glycémie. En revanche, les cellules alpha continuaient de fonctionner normalement, libérant leur hormone sans problème. Cela suggère que les cellules bêta sont exceptionnellement sensibles à la combinaison des menaces virales et des taux de sucre élevés.

En creusant plus profondément dans la machinerie interne des cellules, l'équipe a examiné un ensemble de petites molécules régulatrices appelées micro-ARN. Ces molécules agissent comme des variateurs d'intensité pour les gènes, augmentant ou diminuant l'activité de gènes spécifiques pour aider la cellule à s'adapter. L'étude a révélé qu'un micro-ARN particulier, connu sous le nom de miRNA-155-5p, était présent à des niveaux beaucoup plus bas dans les cellules bêta par rapport aux cellules alpha. Cette différence était constante dans toutes les conditions. Lorsque les cellules bêta étaient exposées à un taux de sucre élevé ou à des imitations de virus, les niveaux de ce micro-ARN protecteur chutaient encore davantage. Les chercheurs ont également observé qu'un autre gène, l'ISG15, qui fait partie de la défense antivirale de l'organisme, était fortement activé dans les cellules bêta mais restait silencieux dans les cellules alpha. Cela indique que les cellules bêta montent une réponse immunitaire frénétique, peut-être excessive, qu'elles ne peuvent pas pleinement contrôler, tandis que les cellules alpha restent plus stables.

L'étude conclut que les cellules bêta manquent du même niveau de régulation interne que possèdent les cellules alpha face à une menace virale. Les faibles niveaux de miRNA-155-5p dans les cellules bêta semblent les laisser incapables de gérer correctement les signaux de stress déclenchés par un virus, surtout lorsque la glycémie est élevée. Cette incapacité à équilibrer la réponse immunitaire peut être une raison clé pour laquelle les cellules bêta sont les cibles principales du diabète de type 1, alors que les cellules alpha survivent au même environnement. Les résultats suggèrent que le chemin vers la maladie implique une tempête parfaite où une infection virale et une glycémie élevée travaillent ensemble pour submerger les défenses des cellules bêta. En identifiant ces faiblesses moléculaires spécifiques, la recherche offre une image plus claire de la raison pour laquelle ces cellules sont si facilement endommagées, pointant vers la nécessité de thérapies qui pourraient aider à renforcer leur capacité à résister à ces doubles attaques.