Lower miRNA-155-5p expression in pancreatic β cells than in α cells is associated with higher susceptibility to innate immune pathway activators

1型糖尿病是一种身体的免疫系统错误地攻击并破坏胰腺中产生胰岛素的细胞的疾病。这些特定的细胞被称为β细胞，它们对于调节血糖至关重要。虽然遗传学在决定谁会患上这种疾病方面起着主要作用，但同卵双胞胎并不总是两人都患病这一事实表明，环境中的某些因素一定触发了这种攻击。科学家们长期以来一直怀疑病毒，特别是被称为肠道病毒的一类病毒，参与了这一过程。这些病毒可以感染胰腺，并使身体的内部警报系统（旨在对抗感染的系统）产生混乱。当这些警报响起时，有时会导致它们原本旨在保护的细胞受到损伤或死亡。然而，病毒感染如何转化为β细胞破坏的具体步骤一直是一个谜。

来自丹麦巴索林研究所（The Bartholin Institute）和罗斯基尔大学（Rosktilde University）的研究人员的一项新研究对这种相互作用进行了更深入的观察，重点关注细胞内一种有助于控制细胞如何应对压力和感染的特定分子。研究人员想要了解为什么β细胞似乎比它们的邻居——产生另一种名为胰高血糖素的激素的α细胞——更容易受到这些病毒攻击的影响。为了进行调查，他们使用了实验室培养的小鼠β细胞和α细胞系。他们将这些细胞暴露于模拟病毒存在的物质中，具体方法是通过激活细胞内通常用于检测病毒遗传物质的传感器。他们还在不同的糖水平条件下（从正常水平到极高水平）测试了这些细胞，以观察高血糖是否使细胞变得更加脆弱。

研究人员发现，当细胞暴露于这些病毒模拟物时，β细胞的反应与α细胞不同且更为严重。这种压力的一个关键迹象是产生一氧化氮，这是一种可以作为警告信号、但在水平过高时也会损伤细胞的分子。β细胞产生的这种压力信号明显高于α细胞，尤其是在糖水平较高时。此外，当研究人员激活检测病毒RNA的特定传感器时，β细胞释放胰岛素（降低血糖所需的激素）的能力急剧下降。相比之下，α细胞继续正常运作，毫无问题地释放其激素。这表明β细胞对病毒威胁和高糖水平的结合具有独特的敏感性。

通过深入研究细胞的内部机制，团队观察了一组被称为微小RNA（microRNAs）的微小调节分子。这些分子就像基因的调光开关，通过调高或调低特定基因的活性来帮助细胞适应环境。研究显示，一种被称为miRNA-155-5p的特定微小RNA在β细胞中的含量远低于α细胞。这种差异在所有条件下都是一致的。当β细胞暴露于高糖或病毒模拟物时，这种保护性微小RNA的水平进一步下降。研究人员还观察到，另一个属于人体抗病毒防御系统的基因ISG15在β细胞中被强烈开启，但在α细胞中保持静默。这表明β细胞正在发起一场疯狂的、或许是过度的免疫反应，且无法完全控制，而α细胞则保持得更加稳定。

研究结论认为，在面临病毒威胁时，β细胞缺乏α细胞所拥有的那种内部调节水平。β细胞中较低水平的miRNA-155-5p似乎使它们无法妥善管理由病毒引发的压力信号，尤其是在血糖较高时。这种平衡免疫反应的能力缺失，可能是为什么β细胞成为1型糖尿病主要攻击目标，而α细胞在相同环境下却能存活下来的关键原因。研究结果表明，该疾病的过程涉及一场“完美风暴”，即病毒感染与高血糖共同作用，压垮了β细胞的防御能力。通过识别这些特定的分子弱点，这项研究为为什么这些细胞如此容易受损提供了更清晰的图景，并指向了需要能够帮助增强它们抵御这种双重攻击能力的疗法。