BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

في المعركة ضد السرطان، يعد نقص الأكسجين أحد أكثر العقبات استعصاءً. فغالباً ما تنمو الأورام الصلبة بسرعة كبيرة لدرجة أن أوعيتها الدموية لا تستطيع مواكبة هذا النمو، مما يترك قلب الورم محروماً من الهواء. هذه الحالة من نقص الأكسجين، المعروفة باسم "نقص التأكسج" (hypoxia)، تعمل كدرع لخلايا السرطان؛ فهي تجعلها مقاومة للعلاج الإشعاعي، الذي يعتمد على الأكسجين للمساعدة في خلق القوى المدمرة التي تقتل الخلايا. وما يزيد الأمر سوءاً هو أن هذه الخلايا التي تعاني من نقص الأكسجين تنتج بروتيناً معيناً على سطحها يساعدها على البقاء والتكيف مع هذه البيئة القاسية. لطالما سعى العلماء لإيجاد طريقة لاستهداف هذه الخلايا المختبئة والمقاومة دون إلحاق الضرر بالأنسجة السليمة المحيطة بها. ويكمكم التحدي في العثور على علاج يمكنه اختراق أعماق الورم المحروم من الأكسجين وتوجيه ضربة حيث تفشل العلاجات القياسية.

قام فريق من الباحثين في جامعة مارتن لوثر هالي-فيتنبرغ بتطوير نهج جديد لهذه المشكلة عبر ابتكار جزيء واحد يقوم بمهمتين في آن واحد. فقد دمجوا عقاراً معروفاً بقدرته على حصر بروتين البقاء الموجود في مناطق نقص الأكسجين مع مركب طبيعي مستخلص من لحاء خشب البتولا وهو مادة سامة لخلايا السرطان. وقد أطلقوا على هذا الجزيء الهجين الجديد اسم BSC9. اختبر الباحثون هذا المركب على خلايا سرطان الرأس والرقبة، وهي نوع شائع من الأورام المعروفة بتطوير مقاومة للعلاج. وكان هدفهم هو معرفة ما إذا كان هذا الجزيء مزدوج المفعول يمكن أن يجعل خلايا السرطان المستعصية هذه أكثر عرضة للإشعاع، لا سيية في المناطق الفقيرة بالأكسجين حيث تختبئ عادةً.

بدأ العلماء بزراعة الخلايا السرطانية في طبقات مسطحة ثنائية الأبعاد في طبق مختبري، وهو أسلوب قياسي للاختبارات الأولية. عرضوا هذه الخلايا لمركب BSC9 في ظروف أكسجين طبيعية وتحت ظروف نقص أكسجين تحاكي قلب الورم. وأظهرت النتائج أن المركب قتل الخلايا السرطانية بفعالية في كلتا البيئتين، ولكنه كان قوياً بشكل خاص عندما كان الأكسجين شحيحاً. ثم انتقل الباحثون إلى اختبار أكثر تعقيداً يحاكي الورم الحقيقي بشكل أفضل؛ حيث قاموا بزراعة الخلايا في كرات صغيرة ثلاثية الأبعاد، أو ما يسمى "الكرويات" (spheroids). وللتمييز بين الطبقات الخارجية للكرة، التي تتوفر فيها كميات وافرة من الأكسجين، واللب الداخلي، الذي يفتقر للأكسجين، استخدموا حيلة ذكية؛ حيث صبغوا الخلايا الخارجية بتوهج أحمر والخلايا الداخلية بتوهج أخضر، مما سمح لهم بمراقبة ما يحدث بالضبط لكل جزء من الورم بعد العلاج.

وعندما عالجوا هذه الكرويات المتوهجة بمركب BSC9 ثم عرضوها للإشعاع، كانت النتائج مذهلة. فقد جعل المركب الخلايا السرطانية أكثر حساسية للإشعاع، مما يعني أن جرعة أقل من الإشعاع يمكن أن تقتلها. كان هذا التأثير أكثر وضوحاً في اللب الداخلي المتوهج باللون الأخضر، وهو المكان ذاته الذي تنجو فيه خلايا السرطان عادةً من العلاج الإشعاعي. ووجد الباحثون أن المركب يعمل عن طريق تعطيل الآلية الداخلية للخلايا؛ فقد تسبب في تراكم هائل للجزيئات الضارة داخل الخلايا، وأدى إلى تلف الحمض النووي (DNA)، وتسبب في فشل هياكل إنتاج الطاقة في الخلايا، والتي تسمى "الميتوكوندريا". أدى هذا الانهيار في الطاقة الداخلية للخلية وسلامتها الهيكلية إلى موت الخلايا السرطانية.

ولفهم كيفية حدوث ذلك، نظر الفريق إلى التعليمات الجينية داخل الخلايا. ووجدوا أن BSC9 يحفز سلسلة معقدة من الأحداث التي تغير سلوك الخلايا. بدا أن المركب ينشط مسارات متعلقة بموت الخلايا والإجهاد، بينما يغلق الإشارات التي تساعد الخلايا على النمو والتحرك. ومن المثير للاهتمام أنه بينما يُعرف أن مكون لحاء البتولا الطبيعي يخفض مستويات البروتين الرئيسي الذي يتحكم في الاستجابة لنقص الأكسجين، فإن العقار المدمج لم يخفض هذا البروتين بنفس الطريقة. بدلاً من ذلك، يبدو أنه قلل من تعبير بروتين البقاء المحدد على سطح الخلية، على الأرجح من خلال تعزيز تحلله، بينما هاجم الجزء الآخر من الجزيء الآلية الداخلية للخلية. يشير هذا إلى أن جزئي الدواء يعملان معاً بطريقة منسقة، حيث يعمل جزء كدليل إلى منطقة نقص الأكسجين بينما يوجه الجزء الآخر ضربة قاتلة.

تؤكد الدراسة أن هذا الجزيء الجديد يمكنه التغلب على المقاومة التي تظهرها خلايا السرطان ناقصة الأكسجين عادةً ضد الإشعاع في المختبر. ومن خلال استخدام نموذج الكرويات ثنائي اللون، تمكن الباحثون من إظهار أن العلاج يعمل تحديداً في المناطق الصعبة التي يقل فيها الأكسجين داخل نموذج الورم. ورغم أن المركب لم يُختبر بعد على الحيوانات الحية أو البشر، وأن الأدلة المباشرة التي تربط آليته تحديداً باستهداف CA IX لم تثبت بعد، إلا أن النتائج المختبرية توفر أساساً قوياً لمزيد من التطوير. يوضح هذا العمل أن الجمع بين عقار يستهدف آلية بقاء محددة ومادة تقتل السرطان طبيعياً هو استراتيجية واعدة، حيث يقدم طريقة جديدة محتملة لعلاج الأورام التي أصبحت مقاومة للعلاج الإشعاعي القياسي، مما يمنح الأمل في إمكانية الوصول إلى الخلايا المختبئة والمحمية داخل الورم وتدميرها أخيراً.