BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

암과의 전쟁에서 가장 완고한 장애물 중 하나는 산소의 부족입니다. 고형 종양은 종종 혈관이 따라잡을 수 없을 정도로 빠르게 성장하여, 종양의 중심부를 공기로부터 굶주리게 만듭니다. 저산소증이라고 알려진 이 상태는 암세포를 위한 방패 역할을 합니다. 이는 세포를 죽이는 데 필요한 파괴적인 힘을 만드는 데 산소를 필요로 하는 방사선 치료에 대해 암세포가 저항성을 갖게 만듭니다. 설상가상으로, 이러한 저산소 세포들은 이 가혹한 환경에서 생존하고 적응하는 데 도움을 주는 특정 단백질을 표면에 생성합니다. 과학자들은 주변의 건강한 조직을 해치지 않으면서 이러한 숨겨진 저항성 세포들을 표적할 방법을 오랫동안 찾아왔습니다. 과제는 표준 요법이 실패하는 종양의 산소가 부족한 깊숙한 곳까지 침투하여 타격을 줄 수 있는 치료법을 찾는 데 있습니다.

마틴 루터 대학 할레-비텐베르크(Martin Luther University Halle-Wittenberg)의 연구팀은 두 가지 일을 동시에 수행하는 단일 분자를 만들어 이 문제에 대한 새로운 접근 방식을 개발했습니다. 그들은 저산소 구역에서 발견되는 생존 단백질을 차단하는 것으로 알려진 약물과, 암세포에 독성을 가진 자작나무 껍질 유래 천연 화합물을 결합했습니다. 그들은 이 새로운 하이브리드 분자를 BSC9라고 명명했습니다. 연구진은 이 화합물을 치료 저항성을 보이는 것으로 알려진 흔한 유형의 종양인 두경부암 세포에 테스트했습니다. 그들의 목표는 이 이중 작용 분자가, 특히 암세포가 주로 숨어 있는 산소가 부족한 영역에서 이들을 방사선에 더 취약하게 만들 수 있는지 확인하는 것이었습니다.

과학자들은 먼저 실험실 접시에서 세포를 평평한 2차원 층으로 배양하는 표준적인 초기 테스트 방법을 사용하여 암세포를 키웠습니다. 그들은 정상 산소 조건과 종양 중심부를 모방한 저산소 조건 하에서 BSC9에 세포를 노출시켰습니다. 결과는 이 화합물이 두 환경 모두에서 암세포를 효과적으로 사멸시켰으나, 산소가 부족할 때 특히 강력하다는 것을 보여주었습니다. 연구진은 실제 종양과 더 유사한 더 복잡한 테스트로 넘어갔습니다. 그들은 세포를 작고 3차원적인 공 형태인 스페로이드(spheroids)로 키웠습니다. 산소가 풍부한 공의 바깥층과 산소가 부족한 안쪽 핵을 구별하기 위해, 그들은 영리한 트릭을 사용했습니다. 그들은 바깥쪽 세포에는 붉은 빛을, 안쪽 세포에는 초록색 빛을 입혔습니다. 이를 통해 치료 후 종양의 각 부분에 정확히 어떤 일이 일어나는지 관찰할 수 있었습니다.

연구진이 이 빛나는 스페로이드를 BSC9로 처리한 후 방사선에 노출시켰을 때, 결과는 놀라웠습니다. 이 화합물은 암세포를 방사선에 훨씬 더 민감하게 만들었으며, 이는 더 낮은 용량의 방사선으로도 암세포를 죽일 수 있음을 의미합니다. 이 효과는 암세포가 방사선 치료에서 살아남는 바로 그 장소인 초록색 빛을 띠는 내부 핵에서 가장 극적으로 나타났습니다. 연구진은 이 화합물이 세포의 내부 기제를 교란함으로써 작동한다는 것을 발견했습니다. 이 화합물은 세포 내부에 해로운 반응성 분체의 대량 축적을 일으켰고, DNA를 손상시켰으며, 미토콘드리아라고 불리는 에너지 생성 구조를 실패하게 만들었습니다. 이러한 세포의 내부 동력과 구조적 무결성의 붕괴가 암세포의 죽음으로 이어졌습니다.

이 현상이 어떻게 일어났는지 이해하기 위해, 팀은 세포 내부의 유전적 지침을 살펴보았습니다. 그들은 BSC9가 세포의 행동을 변화시키는 복잡한 연쇄 반응을 유발한다는 것을 발견했습니다. 이 화합물은 세포의 성장을 돕는 신호는 차단하는 한편, 세포 사멸 및 스트레스와 관련된 경로를 활성화하는 것으로 보였습니다. 흥글랍게도, 약물의 자작나무 껍질 성분은 저산소 반응을 조절하는 주요 단와 단백질의 수치를 낮추는 것으로 알려져 있지만, 결합된 약물은 이 단백질을 같은 방식으로 낮추지는 않았습니다. 대신, 그것은 세포의 특정 생존 단백질의 발현을 감소시키는 것처럼 보였는데, 아마도 그 단백질의 분해를 촉진함으로써 그러한 것으로 보이며, 동시에 분자의 다른 부분이 세포의 내부 기제를 공격했습니다. 이는 약물의 두 부분이 협력하여 작동하며, 한 부분은 저산소 구역으로 안내하는 가이드 역할을 하고 다른 부분은 치명적인 타격을 가하는 역할을 한다는 것을 시사합니다.

이 연구는 이 새로운 분자가 실험실 환경에서 저산소 암세포가 일반적으로 보이는 방사선 저항성을 극복할 수 있음을 확인해 줍니다. 두 가지 색상의 스페로이드 모델을 사용함으로써, 연구진은 이 치료법이 종양 모델의 어렵고 산소가 부족한 영역에서 구체적으로 작동한다는 것을 보여줄 수 있었습니다. 비록 이 화합물이 아직 살아있는 동물이나 인간을 대상으로 테스트되지 않았고, CA IX 의존적 표적화와 직접적으로 연결되는 메커니즘에 대한 직접적인 증거는 확립되어야 하지만, 실험실 결과는 향후 개발을 위한 강력한 토대를 제공합니다. 이 연구는 특정 생존 기제를 표적하는 약물과 암세포를 자연적으로 죽이는 물질을 결합하는 것이 유망한 전략임을 입증합니다. 이는 표준 방사선 치료에 저항성을 갖게 된 종양을 치료할 수 있는 잠재적인 새로운 방법을 제시하며, 종양 내부의 숨겨지고 보호받는 세포들을 마침내 도달하여 파괴할 수 있다는 희망을 줍니다.