BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

Dans la lutte contre le cancer, l'un des obstacles les plus tenaces est le manque d'oxygène. Les tumeurs solides croissent souvent si rapidement que leurs vaisseaux sanguins ne peuvent pas suivre, laissant le cœur de la tumeur privé d'air. Cet état de faible oxygénation, connu sous le nom d'hypoxie, agit comme un bouclier pour les cellules cancéreuses. Cela les rend résistantes à la radiothérapie, laquelle dépend de l'oxygène pour aider à créer les forces destructrices qui tuent les cellules. Pour ne rien arranger, ces cellules hypoxiques produisent une protéine spécifique à leur surface qui les aide à survivre et à s'adapter à cet environnement hostile. Les scientifiques cherchent depuis longtemps un moyen de cibler ces cellules cachées et résistantes sans endommager les tissus sains environnants. Le défi consiste à trouver un traitement capable de pénétrer les profondeurs de la tumeur privée d'oxygène et de porter un coup là où les thérapies standards échouent.

Une équipe de chercheurs de l'Université Martin Luther de Halle-Wittenberg a développé une nouvelle approche à ce problème en créant une molécule unique qui accomplit deux tâches à la fois. Ils ont combiné un médicament connu pour bloquer la protéine de survie présente dans les zones à faible oxygène avec un composé naturel dérivé de l'écorce de bouleau qui est toxique pour les cellules cancéreuses. Ils ont nommé cette nouvelle molécule hybride BSC9. Les chercheurs ont testé ce composé sur des cellules de cancer de la tête et du cou, un type de tumeur courant connu pour développer une résistance au traitement. Leur objectif était de voir si cette molécule à double action pouvait rendre ces cellules cancéreuses tenaces plus vulnérables à la radiation, particulièrement dans les zones pauvres en oxygène où elles se cachent habituellement.

Les scientifiques ont commencé par cultiver les cellules cancéreuses en couches plates et bidimensionnelles dans une boîte de Pétri, une méthode standard pour les tests initiaux. Ils ont exposé ces cellules au BSC9 dans des conditions d'oxygène normales et sous des conditions de faible oxygène imitant le cœur de la tumeur. Les résultats ont montré que le composé tuait les cellules cancéreuses efficacement dans les deux environnements, mais il était particulièrement puissant lorsque l'oxygène était rare. Les chercheurs sont ensuite passés à un test plus complexe qui ressemble davantage à une véritable tumeur. Ils ont cultivé les cellules sous forme de petites boules tridimensionnelles, ou sphéroïdes. Pour distinguer les couches externes de la boule, qui disposent de beaucoup d'oxygène, et le noyau interne, qui est pauvre en oxygène, ils ont utilisé une astuce ingénieuse. Ils ont marqué les cellules externes avec une lueur rouge et les cellules internes avec une lueur verte. Cela leur a permis d'observer exactement ce qui arrivait à chaque partie de la tumeur après le traitement.

Lorsqu'ils ont traité ces sphéroïdes lumineux avec le BSC9 puis les ont exposés aux radiations, les résultats ont été frappants. Le composé a rendu les cellules cancéreuses beaucoup plus sensibles aux radiations, ce qui signifie qu'une dose plus faible de rayonnement pouvait les tuer. Cet effet était plus spectaculaire dans le noyau interne brillant en vert, l'endroit même où les cellules cancéreuses survivent habituellement à la radiothérapie. Les chercheurs ont découvert que le composé fonctionnait en perturbant la machinerie interne des cellules. Il provoquait une accumulation massive de molécules réactives nocives à l'intérieur des cellules, endommageait leur ADN et entraînait la défaillance de leurs structures de production d'énergie, appelées mitochondries. L'effondrement de la puissance interne et de l'intégrité structurelle de la cellule menait à la mort des cellules cancéreuses.

Pour comprendre comment cela se produisait, l'équipe a examiné les instructions génétiques à l'intérieur des cellules. Ils ont découvert que le BSC9 déclenchait une chaîne complexe d'événements qui modifiait le comportement des cellules. Le composé semblait activer des voies liées à la mort cellulaire et au stress tout en bloquant les signaux qui aident les cellules à croître et à se déplacer. Curieusement, bien que la composante naturelle de l'écorce de bouleau soit connue pour abaisser les niveaux de la principale protéine contrôlant la réponse au manque d'oxygène, le médicament combiné n'a pas abaissé cette protéine de la même manière. Au lieu de cela, il semblait diminuer l'expression de la protéine de survie spécifique à la surface de la cellule, probablement en favorisant sa dégradation, tandis que l'autre partie de la molécule attaquait la machinerie interne de la cellule. Cela suggère que les deux parties du médicament travaillent ensemble de manière coordonnée, l'une agissant comme un guide vers la zone hypoxique et l'autre délivrant un coup mortel.

L'étude confirme que cette nouvelle molécule peut surmonter la résistance que les cellules cancéreuses à faible oxygène présentent typiquement face aux radiations en milieu de laboratoire. En utilisant le modèle de sphéroïde à deux couleurs, les chercheurs ont pu démontrer que le traitement fonctionne spécifiquement dans les régions difficiles d'accès et pauvres en oxygène d'un modèle de tumeur. Bien que le composé n'ait pas encore été testé sur des animaux vivants ou des humains, et que la preuve directe liant son mécanisme spécifiquement au ciblage dépendant de CA IX reste à établir, les résultats de laboratoire constituent une base solide pour de futurs développements. Ce travail démontre que la combinaison d'un médicament ciblant un mécanisme de survie spécifique avec une substance qui tue naturellement les cellules cancéreuses est une stratégie prometteuse. Elle offre une nouvelle voie potentielle pour traiter les tumeurs devenues résistantes à la radiothérapie standard, donnant l'espoir que les cellules cachées et protégées au sein d'une tumeur puissent enfin être atteintes et détruites.