BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

Na batalha contra o câncer, um dos obstáculos mais persistentes é a falta de oxigênio. Os tumores sólidos frequentemente crescem tão rápido que seus vasos sanguíneos não conseguem acompanhar, deixando o núcleo do tumor faminto por ar. Esse estado de baixo oxigênio, conhecido como hipóxia, atua como um escudo para as células cancerígenas. Isso as torna resistentes à radioterapia, que depende do oxigênio para ajudar a criar as forças destrutivas que matam as células. Para piorar a situação, essas células hipóxicas produzem uma proteína específica em sua superfície que as ajuda a sobreviver e se adaptar a esse ambiente hostil. Cientistas buscam há muito tempo uma maneira de atingir essas células ocultas e resistentes sem prejudicar o tecido saudável ao redor. O desafio reside em encontrar um tratamento que possa penetrar nas profundezas de oxigênio escasso do tumor e desferir um golpe onde as terapias padrão falham.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade Martin Luther de Halle-Wittenberg desenvolveu uma nova abordagem para este problema, criando uma única molécula que realiza dois trabalhos ao mesmo tempo. Eles combinaram um fármaco conhecido por bloquear a proteína de sobrevivência encontrada em zonas de baixo oxigênio com um composto natural derivado da casca da bétula que é tóxico para as células cancerígenas. Eles nomearam esta nova molécula híbrida como BSC9. Os pesquisadores testaram este composto em células de câncer de cabeça e pescoço, que são um tipo comum de tumor conhecido por desenvolver resistência ao tratamento. O objetivo deles era ver se essa molécula de ação dupla poderia tornar essas células cancerígenas obstinadas mais vulneráveis à radiação, particularmente nas áreas pobres em oxigênio onde elas costumam se esconder.

Os cientistas começaram cultivando as células cancerígenas em camadas bidimensionais planas em uma placa de laboratório, um método padrão para testes iniciais. Eles expuseram essas células ao BSC9 sob condições normais de oxigênio e também sob condições de baixo oxigênio que mimetizam o núcleo do tumor. Os resultados mostraram que o composto matou as células cancerígenas de forma eficaz em ambos os ambientes, mas foi particularmente potente quando o oxigênio era escasso. Os pesquisadores então passaram para um teste mais complexo que se assemelha melhor a um tumor real. Eles cultivaram as células em pequenas esferas tridimensionais, ou esferoides. Para distinguir entre as camadas externas da esfera, que têm bastante oxigênio, e o núcleo interno, que é carente de oxigênio, eles usaram um truque inteligente. Eles marcaram as células externas com um brilho vermelho e as células internas com um brilho verde. Isso permitiu que observassem exatamente o que acontecia com cada parte do tumor após o tratamento.

Quando trataram esses esferoides brilhantes com BSC9 e depois os expuseram à radiação, os resultados foram impressionantes. O composto tornou as células cancerígenas muito mais sensíveis à radiação, o que significa que uma dose menor de radiação poderia matá-las. Esse efeito foi mais dramático no núcleo interno de brilho verde, o exato lugar onde as células cancerígenas costumam sobreviver à radioterapia. Os pesquisadores descobriram que o composto funcionava ao interromper a maquinaria interna das células. Ele causou um acúmulo massivo de moléculas reativas prejudiciais dentro das células, danificou seu DNA e fez com que suas estruturas produtoras de energia, chamadas mitocôndrias, falhassem. Esse colapso da energia interna e da integridade estrutural da célula levou à morte das células cancerígenas.

Para entender como isso aconteceu, a equipe analisou as instruções genéticas dentro das células. Eles descobriram que o BSC9 desencadeou uma cadeia complexa de eventos que alterou o comportamento das células. O composto pareceu ativar vias relacionadas à morte e ao estresse celular, enquanto desligava os sinais que ajudam as células a crescer e se mover. Curiosamente, embora o componente natural da casca da bétula seja conhecido por reduzir os níveis da principal proteína que controla a resposta ao baixo oxigênio, o fármaco combinado não reduziu essa proteína da mesma forma. Em vez disso, pareceu diminuir a expressão da proteína de sobrevivência específica na superfície da célula, provavelmente promovendo sua degradação, enquanto a outra parte da molécula atacava a maquinaria interna da célula. Isso sugere que as duas partes do fármaco trabalham juntas de forma coordenada, com uma parte atuando como um guia para a zona hipóxica e a outra desferindo um golpe letal.

O estudo confirma que esta nova molécula pode superar a resistência que as células cancerígenas com baixo oxigênio normalmente apresentam contra a radiação em ambiente de laboratório. Ao utilizar o modelo de esferoide de duas cores, os pesquisadores puderam demonstrar que o tratamento funciona especificamente nas regiões de difícil alcance e pobres em oxigênio de um modelo tumoral. Embora o composto ainda não tenha sido testado em animais vivos ou humanos, e a evidência direta ligando seu mecanismo especificamente ao direcionamento dependente de CA IX ainda precise ser estabelecida, os resultados laboratoriais fornecem uma base sólida para o desenvolvimento futuro. O trabalho demonstra que combinar um fármaco que visa um mecanismo de sobrevivência específico com uma substância que naturalmente mata células cancerígenas é uma estratégia promissora. Oferece uma nova maneira potencial de tratar tumores que se tornaram resistentes à radioterapia padrão, trazendo a esperança de que as células ocultas e protegidas dentro de um tumor possam finalmente ser alcançadas e destruídas.