BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

En la batalla contra el cáncer, uno de los obstáculos más obstinados es la falta de oxígeno. Los tumores sólidos suelen crecer tan rápido que sus vasos sanguíneos no pueden seguirles el ritmo, dejando el núcleo del tumor hambriento de aire. Este estado de bajo oxígeno, conocido como hipoxia, actúa como un escudo para las células cancerosas. Hace que sean resistentes a la radioterapia, la cual depende del oxígeno para ayudar a crear las fuerzas destructivas que matan las células. Para empeorar las cosas, estas células hipóxicas producen una proteína específica en su superficie que las ayuda a sobrevivir y adaptarse a este entorno hostil. Los científicos han buscado durante mucho tiempo una forma de atacar estas células ocultas y resistentes sin dañar el tejido sano que las rodea. El desafío radica en encontrar un tratamiento que pueda penetrar las profundidades de oxígeno insuficiente del tumor y asestar un golpe donde las terapias estándar fallan.

Un equipo de investigadores de la Universidad Martin Luther de Halle-Wittenberg ha desarrollado un nuevo enfoque para este problema mediante la creación de una sola molécula que realiza dos tareas a la vez. Combinaron un fármaco conocido por bloquear la proteína de supervivencia que se encuentra en las zonas de bajo oxígeno con un compuesto natural derivado de la corteza de abedul que es tóxico para las células cancerosas. Llamaron a esta nueva molécula híbrida BSC9. Los investigadores probaron este compuesto en células de cáncer de cabeza y cuello, un tipo común de tumor conocido por desarrollar resistencia al tratamiento. Su objetivo era ver si esta molécula de acción dual podía hacer que estas células cancerosas obstinadas fueran más vulnerables a la radiación, particularmente en las áreas pobres en oxígeno donde suelen esconderse.

Los científicos comenzaron cultivando las células cancerosas en capas bidimensionales planas en un plato de laboratorio, un método estándar para las pruebas iniciales. Expusieron estas células al BSC9 bajo condiciones normales de oxígeno y luego bajo condiciones de bajo oxígeno que imitan el núcleo del tumor. Los resultados mostraron que el compuesto mataba las células cancerosas de manera efectiva en ambos entornos, pero fue particularmente potente cuando el oxígeno escaseaba. Los investigadores pasaron entonces a una prueba más compleja que se asemeja mejor a un tumor real. Cultivaron las células en pequeñas bolas tridimensionales, o esferoides. Para distinguir entre las capas externas de la bola, que tienen suficiente oxígeno, y el núcleo interno, que carece de oxígeno, utilizaron un truco ingenioso. Etiquetaron las células exteriores con un brillo rojo y las células interiores con un brillo verde. Esto les permitió observar exactamente qué le sucedía a cada parte del tumor después del tratamiento.

Cuando trataron estos esferoides brillantes con BSC9 y luego los expusieron a la radiación, los resultados fueron sorprendentes. El compuesto hizo que las células cancerosas fueran mucho más sensibles a la radiación, lo que significa que una dosis menor de radiación podía matarlas. Este efecto fue más dramático en el núcleo interno de brillo verde, el lugar mismo donde las células cancerosas suelen sobrevivir a la terapia de radiación. Los investigadores descubrieron que el compuesto funcionaba perturbando la maquinaria interna de las células. Provocaba una acumulación masiva de moléculas reactivas dañinas dentro de las células, dañaba su ADN y causaba que sus estructuras de producción de energía, llamadas mitocondrias, fallaran. Este colapso de la potencia interna y la integridad estructural de la célula llevó a la muerte de las células cancerosas.

Para entender cómo ocurrió esto, el equipo analizó las instrucciones genéticas dentro de las células. Descubrieron que el BSC9 desencadenaba una cadena compleja de eventos que cambiaba el comportamiento de las células. El compuesto parecía activar vías relacionadas con la muerte celular y el estrés, mientras desactivaba las señales que ayudan a las células a crecer y moverse. Curiosamente, aunque el componente natural de la corteza de abedul es conocido por reducir los niveles de la principal proteína que controla la respuesta a la falta de oxígeno, el fármaco combinado no redujo esta proteína de la misma manera. En cambio, parecía disminuir la expresión de la proteína de supervivencia específica en la superficie de la célula, probablemente promoviendo su degradación, mientras que la otra parte de la molécula atacaba la maquinaria interna de la célula. Esto sugiere que las dos partes del fármaco trabajan juntas de manera coordinada, con una parte actuando como guía hacia la zona hipóxica y la otra entregando un golpe letal.

El estudio confirma que esta nueva molécula puede superar la resistencia que las células cancerosas con bajo oxígeno suelen mostrar contra la radiación en entornos de laboratorio. Al utilizar el modelo de esferoides de dos colores, los investigadores pudieron demostrar que el tratamiento funciona específicamente en las regiones difíciles de alcanzar y pobres en oxígeno de un modelo tumoral. Aunque el compuesto aún no ha sido probado en animales vivos o humanos, y la evidencia directa que vincule su mecanismo específicamente con el direccionamiento dependiente de CA IX aún debe establecerse, los resultados de laboratorio proporcionan una base sólida para un mayor desarrollo. El trabajo demuestra que combinar un fármaco que ataca un mecanismo de supervivencia específico con una sustancia que naturalmente mata las células cancerosas es una estrategia prometedora. Ofrece una nueva forma potencial de tratar tumores que se han vuelto resistentes a la radioterapia estándar, brindando la esperanza de que las células ocultas y protegidas dentro de un tumor puedan finalmente ser alcanzadas y destruidas.