BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

Nella battaglia contro il cancro, uno degli ostacoli più ostinati è la mancanza di ossigeno. I tumori solidi spesso crescono così velocemente che i loro vasi sanguigni non riescono a stare al passo, lasciando il nucleo del tumore affamato d'aria. Questo stato di basso ossigeno, noto come ipossia, agisce come uno scudo per le cellule cancerose. Rende loro resistenti alla radioterapia, che si affida all'ossigeno per aiutare a creare le forze distruttive che uccidono le cellule. Per peggiorare le cose, queste cellule ipossiche producono una proteina specifica sulla loro superficie che le aiuta a sopravvivere e ad adattarsi a questo ambiente ostile. Gli scienziati cercano da tempo un modo per colpire queste cellule nascoste e resistenti senza danneggiare il tessuto sano circostante. La sfida consiste nel trovare un trattamento che possa penetrare nelle profondità del tumore carente di ossigeno e sferrare un colpo dove le terapie standard falliscono.

Un team di ricercatori della Martin Luther University Halle-Wittenberg ha sviluppato un nuovo approccio a questo problema creando una singola molecola che svolge due compiti contemporaneamente. Hanno combinato un farmaco noto per bloccare la proteina di sopravvivenza presente nelle zone a basso ossigeno con un composto naturale derivato dalla corteccia di betulla che è tossico per le cellule cancerose. Hanno chiamato questa nuova molecola ibrida BSC9. I ricercatori hanno testato questo composto su cellule di cancro alla testa e al collo, un tipo comune di tumore noto per sviluppare resistenza al trattamento. Il loro obiettivo era vedere se questa molecola a doppia azione potesse rendere queste cellule cancerose ostinate più vulnerabili alla radiazione, in particolare nelle aree povere di ossigeno dove solitamente si nascondono.

Gli scienziati hanno iniziato coltivando le cellule cancerose in strati bidimensionali piatti in un piatto da laboratorio, un metodo standard per i test iniziali. Hanno esposto queste cellule al BSC9 in condizioni di ossigeno normale e in condizioni di basso ossigeno che simulano il nucleo del tumore. I risultati hanno mostrato che il composto uccideva le cellule cancerose efficacemente in entrambi gli ambienti, ma era particolarmente potente quando l'ossigeno scarseggiava. I ricercatori si sono poi spostati su un test più complesso che assomiglia maggiormente a un vero tumore. Hanno coltivato le cellule in piccole sfere tridimensionali, o sferoidi. Per distinguere tra gli strati esterni della sfera, che hanno abbondante ossigeno, e il nucleo interno, che è povero di ossigeno, hanno usato un trucco ingegnoso. Hanno marcato le cellule esterne con un bagliore rosso e le cellule interne con un bagliore verde. Ciò ha permesso loro di osservare esattamente cosa accadeva a ogni parte del tumore dopo il trattamento.

Quando hanno trattato questi sferoidi luminosi con il BSC9 e poi li hanno esposti alle radiazioni, i risultati sono stati sorprendenti. Il composto ha reso le cellule cancerose molto più sensibili alla radiazione, il che significa che una dose inferiore di radiazioni poteva ucciderle. Questo effetto è stato più drammatico nel nucleo interno di colore verde, proprio il luogo in cui le cellule cancerose di solito sopravvivono alla terapia radiante. I ricercatori hanno scoperto che il composto agiva interrompendo la macchina interna delle cellule. Causava un massiccio accumulo di molecole reattive nocive all'interno delle cellule, danneggiava il loro DNA e causava il fallimento delle loro strutture di produzione di energia, chiamate mitocondri. Il collasso della potenza interna e dell'integrità strutturale della cellula portava alla morte delle cellule cancerose.

Per capire come ciò fosse possibile, il team ha esaminato le istruzioni genetiche all'interno delle cellule. Hanno scoperto che il BSC9 innescava una complessa catena di eventi che cambiava il modo in cui le cellule si comportavano. Il composto sembrava attivare percorsi legati alla morte cellulare e allo stress, mentre bloccava i segnali che aiutano le cellule a crescere e muoversi. Interessante è che, mentre la componente naturale della corteccia di betulla è nota per abbassare i livelli della principale proteina che controlla la risposta alla bassa ossigenazione, il farmaco combinato non ha abbassato questa proteina nello stesso modo. Inveve, sembrava diminuire l'espressione della specifica proteina di sopravvivenza sulla superficie della cellula, probabilmente promuovendone la degradazione, mentre l'altra parte della molecola attaccava la macchina interna della cellula. Ciò suggerisce che le due parti del farmaco lavorino insieme in modo coordinato, con una parte che funge da guida verso la zona ipossica e l'altra che sferra un colpo letale.

Lo studio conferma che questa nuova molecola può superare la resistenza che le cellule cancerose a basso ossigeno tipicamente mostrano contro la radiazione in contesti di laboratorio. Utilizzando il modello di sferoide a due colori, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che il trattamento funziona specificamente nelle regioni difficili da raggiungere e povere di ossigeno di un modello tumorale. Sebbene il composto non sia ancora stato testato su animali viventi o esseri umani, e la prova diretta che colleghi il suo meccanismo specificamente al targeting dipendente da CA IX debba ancora essere stabilita, i risultati di laboratorio forniscono una solida base per un ulteriore sviluppo. Il lavoro dimostra che combinare un farmaco che mira a un meccanismo di sopravvivenza specifico con una sostanza che uccide naturalmente le cellule cancerose è una strategia promettente. Offre un potenziale nuovo modo per trattare i tumori che sono diventati resistenti alla terapia radiante standard, dando la speranza che le cellule nascoste e schermate all'interno di un tumore possano finalmente essere raggiunte e distrutte.