BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

In de strijd tegen kanker is een van de meest hardnekkige obstakels een gebrek aan zuurstof. Solide tumoren groeien vaak zo snel dat hun bloedvaten het niet kunnen bijbenen, waardoor de kern van de tumor verstikt zonder lucht. Deze staat van lage zuurstof, bekend als hypoxie, fungeert als een schild voor kankercellen. Het maakt ze resistent tegen radiotherapie, die afhankelijk is van zuurstof om de destructieve krachten te creëren die cellen doden. Om het nog erger te maken, produceren deze hypoxische cellen een specifiek eiwit op hun oppervlak dat hen helpt te overleven en zich aan te passen aan deze barre omgeving. Wetenschappers zoeken al lang naar een manier om deze verborgen, resistente cellen aan te pakken zonder het gezonde weefsel eromheen te beschadigen. De uitdaging ligt in het vinden van een behandeling die de zuurstofarme diepten van de tumor kan penetreren en een klap kan uitdelen waar standaardtherapieën falen.

Een team onderzoekers aan de Martin Luther Universiteit Halle-Wittenberg heeft een nieuwe aanpak voor dit probleem ontwikkeld door een enkel molecuul te creëren dat twee taken tegelijk uitvoert. Ze combineerden een medicijn dat bekend staat om het blokkeren van het overlevings-eiwit dat in zuurstofarme zones wordt gevonden, met een natuurlijke verbinding afgeleid van berkenbast die giftig is voor kankercellen. Ze noemden dit nieuwe hybride molecuul BSC9. De onderzoekers testten deze verbinding op hoofd- en halskankercellen, een veelvoorkomend type tumor dat bekend staat om het ontwikkelen van resistentie tegen behandeling. Hun doel was om te zien of dit dual-action molecuul deze hardnekkige kankercellen kwetsbaarder kon maken voor straling, met name in de zuurstofarme gebieden waar ze zich gewoonlijk verschuilen.

De wetenschappers begonnen met het kweken van de kankercellen in platte, twee-dimensionale lagen in een laboratoriumschaaltje, een standaardmethode voor initiële tests. Ze stelden deze cellen bloot aan BSC9 onder normale zuurstofomstandigheden en onder omstandigheden met weinig zuurstof die de binnenkant van een tumor nabootsen. De resultaten lieten zien dat de verbinding de kankercellen in beide omgevingen effectief doodde, maar het was bijzonder krachtig wanneer zuurstof schaars was. De onderzoekers gingen vervolgens over naar een complexere test die een echte tumor beter nabootst. Ze kweekten de cellen tot kleine, drie-dimensionale bollen, of sferoïden. Om onderscheid te maken tussen de buitenste lagen van de bol, die voldoende zuurstof hebben, en de binnenste kern, die zuurstofarm is, gebruikten ze een slimme truc. Ze labelden de buitenste cellen met een rode gloed en de binnenste cellen met een groene gloed. Dit stelde hen in staat om precies te zien wat er met elk deel van de tumor gebeurde na de behandeling.

Wanneer ze deze gloeiende sferoïden behandelden met BSC9 en ze vervolgens blootstelden aan straling, waren de resultaten opmerkelijk. De verbinding maakte de kankercellen veel gevoeliger voor de straling, wat betekent dat een lagere dosis straling ze kon doden. Dit effect was het meest dramatisch in de groen gloeiende binnenkern, precies de plek waar kankercellen gewoonlijk overleven bij radiotherapie. De onderzoekers ontdekten dat de verbinding werkte door de interne machinerie van de cellen te verstoren. Het veroorzaakte een massale ophoping van schadelijke reactieve moleculen in de cellen, beschadigde hun DNA en zorgde ervoor dat hun energieproducerende structuren, de mitochondriën, faalden. De instorting van de interne energie en structurele integriteit van de cel leidde tot de dood van de kankercellen.

Om te begrijpen hoe dit gebeurde, bekeken het team de genetische instructies binnen de cellen. Ze ontdekten dat BSC9 een complexe keten van gebeurtenissen in gang zette die het gedrag van de cellen veranderde. De verbinding leek paden te activeren die gerelateerd zijn aan celsterfte en stress, terwijl het de signalen die cellen helpen groeien en bewegen, uitschakelde. Interessant genoeg, terwijl de natuurlijke component uit berkenbast bekend staat om het verlagen van de niveaus van het belangrijkste eiwit dat de respons op lage zuurstof regelt, verlaagde het gecombineerde medicijn dit eiwit niet op dezelfde manier. In plaats daarvan leek het de expressie van het specifieke overlevings-eiwit op het oppervlak van de cel te verminderen, waarschijnlijk door de afbraak ervan te bevorderen, terwijl het andere deel van het molecuul de interne machinerie van de cel aanviel. Dit suggereert dat de twee delen van het medicijn samenwerken op een gecoördineerde wijze, waarbij het ene deel fungeert als een gids naar de hypoxische zone en het andere deel een dodelijke klap uitdeelt.

De studie bevestigt dat dit nieuwe molecuul de resistentie kan overwinnen die zuurstofarme kankercellen gewoonlijk vertonen tegen straling in een laboratoriumsetting. Door het gebruik van het twee-kleurige sferoïde-model konden de onderzoekers aantonen dat de behandeling specif