BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

在对抗癌症的战斗中，最顽固的障碍之一是缺乏氧气。实体瘤生长得如此之快，以至于其血管无法跟上节奏，导致肿瘤核心处于缺氧状态。这种被称为“缺氧”的状态，成为了癌细胞的一层护盾。它使癌细胞对放射治疗产生抗性，因为放疗依赖氧气来帮助产生破坏细胞的破坏性力量。更糟糕的是，这些缺氧细胞会在其表面产生一种特定的蛋白质，帮助它们在这种恶劣环境中生存和适应。科学家们长期以来一直在寻找一种能够针对这些隐藏的、具有抗性的细胞，同时又不伤害周围健康组织的方法。挑战在于寻找一种能够渗透进肿瘤缺氧深处，并在标准疗法失效之处发起打击的治疗手段。

马丁路德·哈勒-维滕贝格大学的一个研究小组通过创造一种能同时执行两项任务的单一分子，开发出了应对这一问题的新方法。他们将一种已知能阻断低氧区生存蛋白的药物，与一种源自桦树皮、对癌细胞具有毒性的天然化合物结合在一起。他们将这种新的混合分子命名为 BSC9。研究人员在头颈部癌细胞上测试了这种化合物，这是一种以产生耐药性而闻名的常见肿瘤类型。他们的目标是观察这种双效分子是否能让这些顽固的癌细胞在面对放射治疗时变得更加脆弱，特别是在它们通常躲藏的缺氧区域。

科学家们首先通过在实验室培养皿中生长扁平的二维细胞层开始了实验，这是初步测试的标准方法。他们在正常氧气条件和模拟肿瘤核心的低氧条件下，将这些细胞暴露于 BSC9 中。结果显示，该化合物在两种环境下都能有效地杀死癌细胞，但在氧气匮梨的情况下效果尤为显著。随后，研究人员转向了一种更接近真实肿瘤的复杂测试：他们将细胞培养成微小的三维球体，即“类球体”。为了区分球体的外层（氧气充足）和内层（缺氧），他们使用了一个巧妙的技巧：用红色荧光标记外层细胞，用绿色荧光标记内层细胞。这使他们能够观察治疗后肿瘤各部分的具体变化。

当他们用 BSC9 处理这些发光的类球体并随后进行放射照射时，结果令人震惊。该化合物使癌细胞对辐射变得敏感得多，这意味着较低剂量的辐射就能杀死它们。这种效应在绿色荧光的内层核心最为剧烈，而那里正是癌细胞通常能躲避放射治疗的地方。研究人员发现，该化合物通过破坏细胞的内部机制发挥作用。它导致细胞内有害反应性分子的剧烈堆积，破坏了 DNA，并导致被称为“线粒体”的能量产生结构发生故障。这种细胞内部动力和结构完整性的崩溃导致了癌细胞的死亡。

为了理解这一过程是如何发生的，团队研究了细胞内的遗传指令。他们发现 BSC9 触发了一系列复杂的连锁反应，改变了细胞的行为方式。该化合物似乎激活了与细胞死亡和压力相关的通路，同时关闭了帮助细胞生长和移动的信号。有趣的是，虽然来自桦树皮的天然成分已知能降低控制低氧反应的主要蛋白水平，但这种组合药物并没有以同样的方式降低该蛋白。相反，它似乎降低了细胞表面特定生存蛋白的表达，很可能是通过促进其降解，而分子的另一部分则攻击细胞的内部机制。这表明药物的两部分是以协调的方式协同工作的：一部分充当进入缺氧区的向导，另一部分则投下致命一击。

这项研究证实，在实验室环境下，这种新分子可以克服低氧癌细胞通常表现出的对放射治疗的抗性。通过使用双色类球体模型，研究人员能够展示该疗法专门作用于肿瘤模型中难以触及的缺氧区域。虽然该化合物尚未在活体动物或人类身上进行测试，且目前尚未建立将其机制直接与 CA IX 依赖性靶向联系起来的直接证据，但实验室结果为进一步开发提供了坚实的基础。这项工作表明，将针对特定生存机制的药物与天然杀伤癌细胞的物质相结合是一种极具前景的策略。它提供了一种治疗已对标准放疗产生抗性的肿瘤的新途径，让人看到了能够最终触及并摧毁肿瘤内部那些隐藏、受保护细胞的希望。