BSC9 a betulin–acetazolamide conjugate enhances radiosensitivity in 2D and 3D HNSCC models

Im Kampf gegen den Krebs ist eines der hartnäckigsten Hindernisse der Mangel an Sauerstoff. Solide Tumore wachsen oft so schnell, dass ihre Blutgefäße nicht mithalten können, wodurch der Kern des Tumors unter Sauerstoffmangel leidet. Dieser Zustand des Sauerstoffmangels, bekannt als Hypoxie, wirkt wie ein Schutzschild für die Krebszellen. Er macht sie resistent gegenüber der Strahlentherapie, die auf Sauerstoff angewiesen ist, um die zerstörerischen Kräfte zu erzeugen, die Zellen abtöten. Erschwerend kommt hinzu, dass diese hypoxischen Zellen ein spezifisches Protein auf ihrer Oberfläche produzieren, das ihnen hilft, in dieser harten Umgebung zu überleben und sich anzupassen. Wissenschaftler suchen seit langem nach einem Weg, diese verborgenen, resistenten Zellen gezielt zu bekämpfen, ohne das umliegende gesunde Gewebe zu schädigen. Die Herausforderung besteht darin, eine Behandlung zu finden, die in die sauerstoffarmen Tiefen des Tumors vordringen kann, um dort einen Schlag zu führen, wo Standardtherapien versagen.

Ein Forschungsteam der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg hat einen neuen Ansatz für dieses Problem entwickelt, indem es ein einzelnes Molekül erschaffen hat, das zwei Aufgaben gleichzeitig erfüllt. Sie kombinierten einen Wirkstoff, der das Überlebensprotein in sauerstoffarmen Zonen blockiert, mit einer natürlichen Verbindung aus Birkenrinde, die toxisch für Krebszellen ist. Sie nannten dieses neue Hybridmolekül BSC9. Die Forscher testeten diese Verbindung an Kopf-Hals-Krebszellen, einer häufigen Art von Tumoren, die für die Entwicklung von Resistenzen gegen Behandlungen bekannt sind. Ihr Ziel war es zu sehen, ob dieses dual wirkende Molekül diese hartnäckigen Krebszellen empfindlicher für Strahlung machen könnte, insbesondere in den sauerstoffarmen Bereichen, in denen sie sich normalerweise verstecken.

Die Wissenschaftler begannen damit, die Krebszellen in flachen, zweidimensionalen Schichten in einer Laborschale zu züchten, eine Standardmethode für erste Tests. Sie setzten diese Zellen BSC9 unter normalen Sauerstoffbedingungen und unter Sauerstoffmangelbedingungen aus, die den Tumorkern nachahmen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Verbindung die Krebszellen in beiden Umgebungen effektiv abtötete, aber besonders wirksam war, wenn wenig Sauerstoff vorhanden war. Die Forscher gingen dann zu einem komplexeren Test über, der einem echten Tumor besser ähnelt. Sie züchteten die Zellen zu winzigen, dreidimensionalen Kugeln, oder Sphäroiden. Um zwischen den äußeren Schichten der Kugel, die über reichlich Sauerstoff verfügen, und dem inneren Kern, der sauerstoffarm ist, zu unterscheiden, nutzten sie einen klugen Trick. Sie markierten die äußeren Zellen mit einem roten Leuchten und die inneren Zellen mit einem grünen Leuchten. Dies ermöglichte es ihnen, genau zu beobachten, was mit jedem Teil des Tumors nach der Behandlung geschah.

Als sie diese leuchtenden Sphäroide mit BSC9 behandelten und anschließend Strahlung aussetzten, waren die Ergebnisse beeindruckend. Die Verbindung machte die Krebszellen viel empfindlicher für die Strahlung, was bedeutete, dass eine geringere Strahlendosis ausreichte, um sie abzutöten. Dieser Effekt war im grün leuchtenden inneren Kern am dramatischstensten – genau an dem Ort, an dem Krebszellen normalerweise der Strahlentherapie trotzen. Die Forscher fanden heraus, dass die Verbindung die interne Maschinerie der Zellen störte. Sie verursachte einen massiven Anstau von schädlichen reaktiven Molekülen in den Zellen, beschädigte deren DNA und führte dazu, dass ihre energieerzeugenden Strukturen, die Mitochondrien, versagten. Dieser Zusammenbruch der internen Energie und der strukturellen Integrität der Zelle führte zum Tod der Krebszellen.

Um zu verstehen, wie dies geschah, untersuchten die Wissenschaftler die genetischen Anweisungen innerhalb der Zellen. Sie fanden heraus, dass BSC9 eine komplexe Kette von Ereignissen auslöste, die das Verhalten der Zellen veränderte. Die Verbindung schien Pfade zu aktivieren, die mit Zelltod und Stress zusammenhängen, während sie gleichzeitig die Signale abschaltete, die den Zellen beim Wachsen und Bewegen helfen. Interessanterweise senkt die natürliche Birkenrindenzahl zwar den Spiegel des Hauptproteins, das die Reaktion auf Sauerstoffmangel steuert, doch die kombinierte Droge senkte dieses Protein nicht auf die gleiche Weise. Stattdessen schien sie die Expression des spezifischen Überlebensproteins auf der Zelloberfläche zu verringern, wahrscheinlich durch die Förderung seines Abbaus, während der andere Teil des Moleküls die interne Maschinerie der Zelle angriff. Dies deutet darauf hin, dass die beiden Teile der Droge koordiniert zusammenarbeiten, wobei ein Teil als Wegweiser zur hypoxischen Zone fungiert und der andere den tödlichen Schlag versetzt.

Die Studie bestätigt, dass dieses neue Molekül die Resistenz überwinden kann, die hypoxische Krebszellen typischerweise gegenüber Strahlung in Laborumgebungen zeigen. Durch die Verwendung des zweifarbigen Sphäroidmodells konnten die Forscher zeigen, dass die Behandlung spezifisch in den schwer erreichbaren, sauerstoffarmen Regionen eines Tumormodells wirkt. Obwohl die Verbindung noch nicht an lebenden Tieren oder Menschen getestet wurde und ein direkter Nachweis, der ihren Mechanismus spezifisch mit dem CA IX-abhängigen Targeting verknüpft, noch aussteht, liefern die Laborergebnisse eine starke Grundlage für die weitere Entwicklung. Die Arbeit zeigt, dass die Kombination eines Wirkstoffs, der einen spezifischen Überlebensmechanismus angreift, mit einer Substanz, die natürlich Krebszellen tötet, eine vielversprechende Strategie ist. Sie bietet einen potenziellen neuen Weg zur Behandlung von Tumoren, die gegen die Standardstrahlentherapie resistent geworden sind, und gibt die Hoffnung, dass die verborgenen, abgeschirmten Zellen innerhalb eines Tumors endlich erreicht und zerstört werden können.