The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

داخل الدماغ، يعمل رسولان كيميائيان يُسميان الدوبامين والسيروتونين كمنظمين أساسيين للحركة والمزاج وكيفية استجابة الحيوان للمواقف الجديدة أو المخيفة. تطفو هذه المواد الكيميائية بين الخلايا العصبية لنقل الإشارات، ولكن يجب الحفاظ على مستوياتها في توازن دقيق. تعمل بروتينات متخصصة، تُعرف باسم الناقلات، مثل المكانس الكهربائية التي تكنس هذه المواد الكيميائية بعد أن تؤدي وظيفتها، مما يضمن توقف الإشارة في اللحظة المناية. وعندما تغيب هذه الناقلات، تبقى المواد الكيميائية عالقة في المساحات بين الخلايا، مما يخلق حالة من الإشارات المستمرة وغير المنظمة. كان العلماء يعلمون منذ فترة طويلة أن إزالة ناقل الدوبامين تؤدي إلى فرط نشاط شديد، بينما يؤدي إزالة ناقل السيروتونين غالباً إلى زيادة القلق. ومع ذلك، ظل الكيف الدقيق الذي تغير به هذه الاختلالات الكيميائية في توصيلات الدماغ، وما إذا كانت هذه التغييرات تؤثر على الذكور والإناث بشكل مختلف، لغزاً غامضاً. إن فهم هذه الآليات أمر بالغ الأهمية لأن اضطرابات القلق والحركة هي حالات بشرية شائعة، ومعرفة كيفية فشل الدوائر الداخلية للدماغ يمكن أن يساعد في تفسير سبب نجاح العلاجات مع بعض الناس دون غيرهم.

وضع فريق من الباحثين هدفاً لرسم خرائط هذه الدوائر الخفية من خلال دراسة الجرذان التي تم استيلادها بدون ناقل الدوبامين أو ناقل السيروتونين. ركزوا على بنية صغيرة تشبه حبة اللوز تقع في عمق الدماغ تسمى "الهابينولا الجانبية" (lateral habenula). تعمل هذه المنطقة كنوع من لوحة التبديل العاطفية، حيث تستقبل المعلومات حول النتائج السيئة أو المكافآت الضائعة، ثم ترسل إشارات إلى أجزاء أخرى من الدماغ لتعديل السلوك. أراد العلماء معرفة كيفية تفاعل لوحة التبديل هذه عندما ترسل القشرة الجبهية الأمامية —وهي الجزء المسؤول عن التخطيط واتخاذ القرار في الدماغ— إشارة إليها. وللقيام بذلك، اختبروا كل من ذكور وإناث الجرذان في ساحة مفتوحة بسيطة لقياس مدى استكشافهم ومدى شعورهم بالقلق. ثم استخدموا مجسات كهربائية دقيقة للاستماع إلى الخلايا العصبية الفردية في الهابينولا أثناء تحفيز القشرة الجبهية الأمامية، مما سمح لهم بمراقبة كيفية تغير النشاط الكهربائي للدماغ في الوقت الفعلي استجابةً لغياب الناقلات.

رسمت النتائج صورة واضحة لكيفية إعادة تشكيل غياب هذه الناقلات للسلوك ووظائف الدماغ، ولكن مع تحول مفاجئ: لم تكن التأثيرات متساوية بين الذكور والإناث. تحركت الجرذان المفتقدة لناقل الدوبامين بطاقة محمومة، حيث قطعت مسافات أكبر بكثير من الجرذان الطبيعية. كان فرط النشاط هذا مكثفاً بشكل خاص في الإناث، اللواتي ركضن مسافات أبعد بكلاً من الذكور. وعند وضعها في وسط الساحة المفتوحة، وهو مكان يشعر المرء فيه عادةً بالانكشاف والخوف، تجنبت هذه الجرذ- المفتقدة للدوبامين المنتصف، حيث قضت وقتاً أقل هناك ودخلته مرات أقل. يشير هذا السلوك إلى مستوى أعلى من القلق، ومع ذلك فقد كان الأمر معقداً بسبب نمط غريب ومتكرر من الركض على طول الجدران، مما قد يكون جعلها تتجنب المركز ببساطة لأنها كانت عالقة في حلقة مفرغة من الحركة. في المقابل، تحركت الجرذان المفتقدة لناقل السوتونين مسافات أقل من الجرذان الطبيعية وأظهرت أيضاً علامات القلق، لكن هذا كان بارزاً بشكل خاص في الإناث، اللواتي تجنبن وسط الساحة أكثر بكثير من نظيرات الذكور. كان هذا الاكتشاف بوجود قلق قوي محدد النوع الاجتماعي في إناث الجرذان التي تفتقر إلى ناقلات السيروتونين اكتشافاً جديداً، حيث لم تسلط الدراسات السابقة الضوء على مثل هذا الفرق الواضح بين الجنسين.

عندما وجه الباحثون اهتمامهم إلى النشاط الكهربائي للهابينولا، وجدوا أن استجابة الدماغ للتحفيز تعتمد بشكل كبير على أي ناقل هو المفقود وعلى جنس الجرذ. في الجرذان الطبيعية، تسبب تحفيز القشرة الجبهية الأمامية في هدوء حوالي سبعين بالمائة من الخلايا العصبية في الهابينولا، بينما زاد نشاط الثلاثين بالمائة المتبقية. ويُعتقد أن هذا المزيج من الاستجابات يأتي من مسارين مختلفين: أحدهما يحفز الخلايا مباشرة، والآخر يثبطها عبر محطة تقوية في الدماغ. في الجرذان المفتقدة لناقل الدوبامين، انزاح هذا التوازن بشكل كبير، ولكن في الإناث فقط. ففي الإناث اللواتي يفتقدن ناقل الدوبامين، توقفت كل خلية عصبية في الهابينولا تقريباً عن إطلاق الإشارات عند تحفيز القشرة الجبهية الأمامية، بينما أظهرت الذكور مزيجاً من الاستجابات مشابهاً للجرذان الطبيعية. أما الجرذان المفتقدة لناقل السيروتونين، فقد أظهرت عدم حدوث تغيير في كيفية استجابة خلايا الهابينولا العصبية للتحفيز؛ حيث بدت أنماطها الكهربائية تماماً مثل الجرذان الطبيعية.

ربما كان الاكتشاف الأكثر كشفاً هو كيفية ارتباط النشاط الكهربائي للدماغ بمشاعر القلق لدى الحيوان. في إناث الجرذان الطبيعية، كان هناك رابط واضح: تلك التي تمتلك معدلات إطلاق أساسية أعلى في خلايا الهابينولا العصبية قضت وقتاً أطول في مركز الساحة وبدت أقل قلقاً. اقترح هذا الارتباط أن مستوى معيناً من النشاط الكهربائي في هذه المنطقة من الدماغ يساعد في كبح القلق. ومع ذلك، تلاشى هذا الرابط تماماً في الجرذان التي تفتقر إلى الناقلات. وسواء كانت ذكوراً أو إناثاً، وسواء كانت تفتقر إلى ناقلات الدوبامين أو السيروتونين، فقد انكسرت الصلة بين سرعة إطلاق خلاياها العصبية وبين كيفية تصرفها تجاه القلق. استنتج الباحثون أنه بينما تعتبر الناقلات ضرورية للسلوك الطبيعي، فإن غيابها يعطل الدائرة التي تربط عادةً النشاط الدماغي بالحالة العاطفية. ويشير هذا إلى أن قدرة الدماغ على ترجمة إشاراته الكهربائية الخاصة إلى شعور بالأمان أو الخطر قد تغيرت بشكل جوهني، وأن هذا التغير يحدث بشكل مختلف اعتماداً على جنس الحيوان.