The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

뇌 내부에서는 도파민과 세로토닌이라는 두 가지 화학적 전령이 운동, 기분, 그리고 동물이 새롭거나 무서운 상황에 어떻게 반응하는지를 조절하는 주요 조절자 역할을 합니다. 이 화학 물질들은 신경 세포 사이를 떠다니며 신호를 전달하지만, 그 수치는 정밀한 균형을 유지해야 합니다. 운반체(transporter)라고 알려진 특화된 단백질은 이 화학 물질들이 제 역할을 다한 후 이를 쓸어 담는 진공청소기처럼 작용하여, 신호가 적절한 순간에 멈추도록 보장합니다. 이러한 운반체가 결여되면 화학 물질들이 세포 사이의 공간에 머물게 되어, 지속적이고 조절되지 않는 신호 전달 상태를 만듭니다. 과학자들은 도파민 운반체를 제거하면 극심한 과잉 행동이 나타나고, 세로토닌 운반체를 제거하면 흔히 높은 불안감을 유발한다는 사실을 오랫동안 알고 있었습니다. 그러나 이러한 화학적 불균형이 뇌의 배선을 구체적으로 어떤 방식으로 변화시키는지, 그리고 이러한 변화가 암컷과 수컷에게 다르게 영향을 미치는지 여부는 미스터리로 남아 있었습니다. 이러한 메커니즘을 이해하는 것은 매우 중요한데, 왜냐하면 불안과 운동 장애는 흔한 인간의 질환이며, 뇌의 내부 회로가 어떻게 고장 나는지 아는 것이 왜 어떤 사람들에게는 치료법이 효과가 있고 다른 이들에게는 그렇지 않은지를 설명하는 데 도움이 될 수 있기 때문입니다.

연구팀은 도파민 운반체나 세로토닌 운반체가 모두 없는 쥐를 연구함으로써 이 숨겨진 회로를 지도화하기 위해 나섰습니다. 그들은 뇌 깊숙한 곳에 위치한 아몬드 모양의 작은 구조물인 외측 솔방울핵(lateral habenula)에 집중했습니다. 이 영역은 일종의 감정 스위치보드 역할을 하며, 나쁜 결과나 놓친 보상에 대한 정보를 받아들인 후 다른 뇌 부위에 신호를 보내 행동을 조절하도록 합니다. 과학자들은 계획과 의사결정을 담당하는 뇌 부위인 전전두엽 피질이 솔방울핵에 신호를 보낼 때 이 스위치보드가 어떻게 반응하는지 보고 싶었습니다. 이를 위해 그들은 암수 쥐를 모두 사용하여 단순한 개방형 경기장에서 얼마나 탐색하는지, 그리고 얼마나 불안해하는지를 측정했습니다. 그런 다음 그들은 전전두엽 피질을 자극하는 동안 솔방울핵의 개별 신경 세포들의 소리를 듣기 위해 아주 작은 전기 프로브를 사용하여, 결여된 운반체에 반응하여 뇌의 전기적 활동이 실시간으로 어떻게 변하는지 관찰했습니다.

결과는 이러한 운반체의 부재가 행동과 뇌 기능의 형태를 어떻게 재구성하는지에 대한 명확한 그림을 그려주었지만, 놀라운 반전이 있었습니다. 그 효과는 암컷과 수컷에게 동일하지 않았습니다. 도파민 운반체가 없는 쥐들은 광적인 에너지로 움직이며 정상적인 쥐보다 훨씬 더 긴 거리를 이동했습니다. 이러한 과잉 행동은 암컷에서 특히 강렬하게 나타났는데, 암컷이 수컷보다 훨씬 더 먼 거리를 달렸습니다. 보통 노출되어 있고 두렵게 느껴지는 장소인 개방형 경기장의 중앙에 놓였을 때, 이 도파민 결핍 쥐들은 중앙을 피하며 중앙에서 머무는 시간과 진입 횟수가 적었습니다. 이러한 행동은 높은 수준의 불안을 시사하지만, 벽을 따라 달리는 이상하고 반복적인 패턴 때문에 복잡해졌는데, 이는 그들이 단순히 움직임의 루프에 갇혔기 때문에 중앙을 피했을 수도 있음을 의미합니다. 반면, 세로토닌 운반체가 없는 쥐들은 정상 쥐보다 덜 움직였으며 불안 징후도 보였으나, 이는 암컷에서 특히 두드러졌으며, 암컷은 수컷보다 경기장 중앙을 훨씬 더 많이 피했습니다. 세로토닌 운반체가 결여된 암컷 쥐에서 나타난 이러한 강력한 성별 특이적 불안 발견은 새로운 발견이었는데, 이전 연구들에서는 이처럼 명확한 성별 차이를 강조하지 않았기 때문입니다.

연구자들이 솔방울핵의 전기적 활동으로 관심을 돌렸을 때, 뇌의 반응은 어떤 운반체가 결여되었는지와 쥐가 암컷인지 수컷인지에 따라 크게 달라진다는 것을 발견했습니다. 정상적인 쥐의 경우, 전전두엽 피질을 자극하면 솔방울핵 신경 세포의 약 70%가 진정되는 반면, 나머지 30%는 더 활발해졌습니다. 이러한 반응의 혼합은 두 가지 서로 다른 경로, 즉 세포를 직접 흥분시키는 경로와 뇌의 중계소를 통해 억제하는 경로에서 오는 것으로 생각됩니다. 도파민 운반체가 없는 쥐의 경우, 이 균형은 급격히 변화했으나 오직 암컷에게만 그러했습니다. 도파민 운반체가 없는 암컷 쥐에서는 전전두엽 피질이 자극될 때 거의 모든 솔방울핵 뉴런이 발화를 멈춘 반면, 수컷은 정상 쥐와 유사한 혼합된 반응을 보였습니다. 그러나 세로토닌 운반체가 없는 쥐들은 자극에 대한 솔방울핵 뉴런의 반응 방식에 아무런 변화를 보이지 않았으며, 그들의 전기적 패턴은 정상 쥐와 똑같았습니다.

아마도 가장 드러내는 발견은 뇌의 전기적 활동이 동물의 불안감과 어떻게 연결되는가 하는 점이었습니다. 정상적인 암컷 쥐의 경우 명확한 연결 고리가 있었습니다. 솔방울핵 뉴런의 기초 발화율(baseline firing rate)이 높은 쥐들은 경기장 중앙에서 더 많은 시간을 보냈고 덜 불안해하는 것처럼 보였습니다. 이 관계는 이 뇌 영역의 특정 수준의 전기적 활동이 불안을 억제하는 데 도움이 된다는 것을 시사했습니다. 그러나 이 연결 고리는 운반체가 결여된 쥐들에게서 완전히 사라졌습니다. 수컷이든 암컷이든, 혹은 도파민 운반체가 없든 세로토닌 운반체가 없든, 뉴런이 얼마나 빠르게 발화하는지와 그들이 보이는 불안 사이의 연결은 깨져 있었습니다. 연구진은 운반체가 정상적인 행동에 필수적이지만, 그 부재가 보통 뇌 활동을 정서적 상태와 연결하는 바로 그 회로를 방해한다고 결론지었습니다. 이는 이러한 조건에서, 자신의 전기 신호를 안전함이나 위험함이라는 감각으로 번역하는 뇌의 능력이 근본적으로 변화하며, 이러한 변화가 동물의 성별에 따라 다르게 나타난다는 것을 시사합니다.