The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

Dentro del cerebro, dos mensajeros químicos llamados dopamina y serotonina actúan como los principales reguladores del movimiento, el estado de ánimo y cómo un animal reacciona ante situaciones nuevas o aterradoras. Estos químicos flotan entre las células nerviosas para transportar señales, pero sus niveles deben mantenerse en un equilibrio preciso. Proteínas especializadas, conocidas como transportadores, actúan como aspiradoras que barren estos químicos después de haber cumplido su función, asegurando que la señal se detenga en el momento adecuado. Cuando estos transportadores faltan, los químicos permanecen en los espacios entre las células, creando un estado de señalización constante y no regulada. Los científicos han sabido durante mucho tiempo que eliminar el transportador de la dopamina conduce a una hiperactividad extrema, mientras que eliminar el de la serotonina a menudo resulta en una mayor ansiedad. Sin embargo, la forma exacta en que estos desequilibrios químicos cambian el cableado del cerebro, y si estos cambios afectan de manera diferente a machos y hembras, ha seguido siendo un mistero. Comprender estos mecanismos es crucial porque la ansiedad y los trastornos del movimiento son afecciones humanas comunes, y saber cómo fallan los circuitos internos del cerebro puede ayudar a explicar por qué los tratamientos funcionan para algunas personas pero no para otras.

Un equipo de investigadores se propuso mapear estos circuitos ocultos estudiando ratas que habían sido criadas sin el transportador de dopamina o sin el transportador de serotonina. Se centraron en una estructura pequeña y con forma de almendra situada en lo profundo del cerebro llamada habénula lateral. Esta área actúa como una especie de centralita emocional, que recibe información sobre malos resultados o recompensas perdidas y luego envía señales a otras partes del cerebro para ajustar el comportamiento. Los científicos querían ver cómo reaccionaba esta centralita cuando la corteza prefrontal —la parte del cerebro responsable de la planificación y la toma de decisiones— le enviaba una señal. Para ello, probaron tanto a ratas machos como hembras en una arena abierta simple para medir cuánto exploraban y qué tan ansiosas se sentían. Luego utilizaron diminutas sondas eléctricas para escuchar las células nerviosas individuales en la habénula mientras estimulaban la corteza prefrontal, lo que les permitió observar en tiempo real cómo cambiaba la actividad eléctrica del cerebro en respuesta a la falta de los transportadores.

Los resultados pintaron un cuadro claro de cómo la ausencia de estos transportadores remodela el comportamiento y la función cerebral, pero con un giro sorprendente: los efectos no fueron iguales para machos y hembras. Las ratas a las que les faltaba el transportador de dopamina se movían con una energía frenética, cubriendo distancias mucho mayores que las ratas normales. Esta hiperactividad fue especialmente intensa en las hembras, que corrieron significánmente más distancia que los machos. Al ser colocadas en el centro de la arena abierta, un lugar que suele sentirse expuesto y aterrador, estas ratas con deficiencia de dopamina evitaban el medio, pasando menos tiempo allí y entrando en él con menos frecuencia. Este comportamiento sugiere un nivel de ansiedad más alto, pero estaba complicado por un patrón extraño y repetitivo de correr a lo largo de las paredes, lo que pudo haber hecho que evitaran el centro simplemente porque estaban atrapadas en un bucle de movimiento. En contraste, las ratas a las que les faltaba el transportador de serotonina se movían menos que las ratas normales y también mostraban signos de ansiedad, pero esto fue particularmente pronunciado en las hembras, que evitaron el centro de la arena mucho más que sus contrapartes masculinas. Este hallazgo de una fuerte ansiedad específica según el sexo en ratas hembras que carecían de transportadores de serotonina fue un nuevo descubrimiento, ya que estudios previos no habían destacado una diferencia tan clara entre los sexos.

Cuando los investigadores dirigieron su atención a la actividad eléctrica de la habénula, descubrieron que la respuesta del cerebro a la estimulación dependía en gran medida de qué transportador faltaba y de si la rata era macho o hembra. En las ratas normales, estimular la corteza prefrontal causaba que alrededor del setenta por ciento de las células nerviosas de la habénula se calmaran, mientras que el treinta por ciento restante se volvía más activo. Se piensa que esta mezcla de respuestas proviene de dos vías diferentes: una que excita directamente las células y otra que las inhibe a través de una estación de relevo en el cerebro. En las ratas a las que les faltaba el transportador de dopamina, este equilibrio cambió drásticamente, pero solo en las hembras. En las ratas hembras sin el transportador de dopamina, casi todas las neuronas de la habénula dejaron de disparar cuando la corteza prefrontal era estimulada, mientras que los machos mostraron una mezcla de respuestas similar a las de las ratas normales. Las ratas a las que les faltaba el transportador de serotonina, sin embargo, no mostraron ningún cambio en cómo respondían sus neuronas de la habénula a la estimulación; sus patrones eléctricos se veían igual que los de las ratas normales.

Quizás el descubrimiento más revelador fue cómo la actividad eléctrica del cerebro se conectaba con los sentimientos de ansiedad del animal. En las ratas hembras normales, había un vínculo claro: aquellas con tasas de disparo basales más altas en sus neuronas de la habénula pasaban más tiempo en el centro de la arena y parecían menos ansiosas. Esta relación sugería que un cierto nivel de actividad eléctrica en esta región cerebral ayuda a mantener la ansiedad bajo control. Sin embargo, este vínculo desapareció por completo en las ratas con la falta de transportadores. Ya fueran machos o hembras, y ya carecieran de los transportadores de dopamina o de serotonina, la conexión entre la velocidad con la que disparaban sus neuronas y cómo actuaban en términos de ansiedad se rompió. Los investigadores concluyeron que, si bien los transportadores son esenciales para el comportamiento normal, su ausencia interrumpe el mismísimo circuito que habitualmente vincula la actividad cerebral con el estado emocional. Esto sugiere que, en estas condiciones, la capacidad del cerebro para traducir sus propias señales eléctricas en una sensación de seguridad o peligro se ve fundamentalmente alterada, y que esta alteración se manifiesta de manera diferente dependiendo del sexo del animal.