The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

All'interno del cervello, due messaggeri chimici chiamati dopamina e serotonina agiscono come i principali regolatori del movimento, dell'umore e di come un animale reagisce a situazioni nuove o spaventose. Queste sostanze chimiche fluttuano tra le cellule nervose per trasportare segnali, ma i loro livelli devono essere mantenuti in un equilibrio preciso. Proteine specializzate, note come trasportatori, agiscono come aspirapolvere che spazzano via queste sostanze chimiche dopo che hanno svolto il loro compito, assicurando che il segimento si interrompa al momento giusto. Quando questi trasportatori mancano, le sostanze chimiche rimangono a lungo negli spazi tra le cellule, creando uno stato di segnalazione costante e non regolata. Gli scienziati sanno da tempo che rimuovere il trasportatore della dopamina porta a un'iperattività estrema, mentre rimuovere quello della serotonina spesso provoca un'ansia accentuata. Tuttavia, il modo esatto in cui questi squilibri chimici cambiano il cablaggio del cervello, e se questi cambiamenti influenzino diversamente maschi e femmine, è rimasto un mistero. Comprendere questi meccanismi è fondamentale perché l'ansia e i disturbi del movimento sono condizioni u comuni nell'uomo, e sapere come i circuiti interni del cervello falliscono può aiutare a spiegare perché i trattamenti funzionano per alcune persone e non per altre.

Un team di ricercatori ha deciso di mappare questi circuiti nascosti studiando ratti che erano stati allevati senza né il trasportatore della dopamina né il trasportatore della serotonina. Si sono concentrati su una piccola struttura a forma di mandorla situata in profondità nel cervello, chiamata lobula laterale (lateral habenula). Quest'area funge da una sorta di centralino emotivo, ricevendo informazioni su esiti negativi o ricompense mancate e segnalando poi ad altre parti del cervello di regolare il comportamento. Gli scienziati volevano vedere come questo centralino reagiva quando la corteccia prefrontale — la parte del cervello responsabile della pianificazione e del processo decisionale — inviava un segnale. Per farlo, hanno testato sia ratti maschi che femmine in un semplice campo aperto per misurare quanto esplorassero e quanto si sentissero ansiosi. Hanno poi utilizzato minuscole sonde elettriche per ascoltare le singole cellule nervose della lobula laterale mentre stimolavano la corteccia prefrontale, permettendo loro di osservare in tempo reale come l'attività elettrica cerebrale cambiasse in risposta alla mancanza dei trasportatori.

I risultati hanno delineato un quadro chiaro di come l'assenza di questi trasportatori rimodelli il comportamento e la funzione cerebrale, ma con una svolta sorprendente: gli effetti non erano gli stessi per maschi e femmine. I ratti privi del trasportatore della dopamina si muovevano con un'energia frenetica, percorrendo distanze molto maggiori rispetto ai ratti normali. Questa iperattività era particolarmente intensa nelle femmine, che correvano distanze significativamente maggiori rispetto ai maschi. Una volta posizionati al centro dell'arena aperta, un luogo che di solito sembra esposto e spaventoso, questi ratti carenti di dopamina evitavano il centro, trascorrendovi meno tempo ed entrando in esso meno spesso. Questo comportamento suggerisce un livello di ansia più elevato, ma era complicato da un insolito schema ripetitivo di corsa lungo le pareti, che potrebbe averli portati ad evitare il centro semplicemente perché erano intrappolati in un ciclo di movimento. Al contrario, i ratti privi del trasportatore della serotonina si muovevano meno dei ratti normali e mostravano anche segni di ansia, ma questo era particolarmente pronunciato nelle femmine, che evitavano il centro dell'arena molto più dei loro compagni maschi. Questa scoperta di un'ansia forte e specifica per il sesso nei ratti femmina privi di trasportatori di serotonina era una nuova scoperta, poiché studi precedenti non avevano evidenziato una differenza così netta tra i sessi.

Quando i ricercatori hanno spostato l'attenzione sull'attività elettrica della lobula laterale, hanno scoperto che la risposta del cervello alla stimolazione dipendeva fortemente da quale trasportatore mancasse e se il ratto fosse maschio o femmina. Nei ratti normali, stimolare la corteccia prefrontale faceva calmare circa il settanta per cento delle cellule nervose della lobula laterale, mentre il restante trenta per cento diventava più attivo. Questa miscela di risposte si pensa derivi da due percorsi diversi: uno che eccita direttamente le cellule e un altro che le inibisce attraverso una stazione di rilancio nel cervello. Nei ratti privi del trasportatore della dopamina, questo equilibrio si è spostato drasticamente, ma solo nelle femmine. Nelle femmine senza il trasportatore della dopamina, quasi ogni singolo neurone della lobula laterale smetteva di scaricare quando la corteccia prefrontale veniva stimolata, mentre i maschi mostravano una miscela di risposte simile ai ratti normali. I ratti privi del trasportatore della serotonina, invece, non mostravano alcun cambiamento nel modo in cui i neuroni della lobula laterale rispondevano alla stimolazione; i loro modelli elettrici apparivano proprio come quelli dei ratti normali.

Forse la scoperta più rivelatrice fu come l'attività elettrica del cervello si connettesse ai sentimenti di ansia dell'animale. Nei ratti femmina normali, c'era un legame chiaro: quelli con tassi di scarica basali più elevati nei neuroni della lobula laterale trascorrevano più tempo al centro dell'arena e sembravano meno ansiosi. Questa relazione suggeriva che un certo livello di attività elettrica in questa regione cerebrale aiuti a tenere sotto controllo l'ansia. Tuttavia, questo legame è scomparso completamente nei ratti con i trasportatori mancanti. Che fossero maschi o femmine, e che mancassero i trasportatori della dopamina o della serotonina, la connessione tra la velocità con cui i loro neuroni scaricavano e il modo in cui agivano l'ansia era interrotta. I ricercatori hanno concluso che, sebbene i trasportatori siano essenziali per il comportamento normale, la loro assenza interrompe il circuito stesso che di solito lega l'attività cerebrale allo stato emotivo. Ciò suggerisce che in queste condizioni, la capacità del cervello di tradurre i propri segnali elettrici in un senso di sicurezza o pericolo è fondamentalmente alterata, e che tale alterazione si manifesta in modo diverso a seconda del sesso dell'animale.